得妥（酒石酸托特羅定緩釋膠囊），適應症為本品適用於治療膀胱過度活動症，其症狀可為尿急、尿頻、急迫性尿失禁。
基本介紹
- 藥品名稱：得妥
- 藥品類型：處方藥、醫保工傷用藥
- 用途分類：泌尿道解痙藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,生產企業,包裝企業,核准日期,修訂日期,
成份
本品主要成份為酒石酸托特羅定。其活性成份托特羅定是一種毒蕈鹼受體拮抗劑。酒石酸托特羅定的化學名稱：(R)-N,N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲苯基)-3-苯丙醇胺L-氫酒石酸。
化學結構式：
分子式：C26H37NO7
分子量：475.6
化學結構式：
分子式：C26H37NO7
分子量：475.6
性狀
本品為硬膠囊，內容物為白色至類白色的球形小丸。
適應症
本品適用於治療膀胱過度活動症，其症狀可為尿急、尿頻、急迫性尿失禁。
規格
（1）2mg（2）4mg
用法用量
托特羅定緩釋膠囊的推薦劑量為4mg，每日一次，用水將藥物完整吞服。根據患者的療效和耐受性，該劑量可以減至每日2mg。但本品2mg 治療的療效數據尚有限（參見【臨床
試驗】）。
對於肝功能或腎功能明顯減退的患者，或者正在使用CYP3A4 酶強效抑制劑的患者，推薦劑量為每日2mg（參見【藥理毒理】的“臨床藥理學”和【注意事項】的“藥物相互作用”）。
試驗】）。
對於肝功能或腎功能明顯減退的患者，或者正在使用CYP3A4 酶強效抑制劑的患者，推薦劑量為每日2mg（參見【藥理毒理】的“臨床藥理學”和【注意事項】的“藥物相互作用”）。
不良反應
在Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中入組患者1073 例，隨機分配到托特羅定緩釋膠囊組（n=537）或安慰劑組（n=536）。治療劑量為2，4，6 或8mg/日，療程最長達15 個月。因為開展的各個臨床研究的條件不同，所以一個藥物臨床研究中觀察到的不良反應發生率不能與另一個藥物臨床研究中觀察到的不良反應發生率進行直接比較，也可能不能反映臨床實踐中所觀察到的不良反應發生率。但是，臨床研究中得到的不良反應數據為發現與藥物相關的不良事件和估計不良事件發生率奠定了基礎。以下數據反映的是Ⅲ期臨床對照研究中，托特羅定緩釋膠囊組（n=505，4mg，每日1 次，晨服）和安慰劑組（n=507），治療12 周的不良事件的情況。
本品治療組有52%的患者（n=263）報告了不良事件，安慰劑組有49%（n=247）的患者報告了不良事件。治療組報告的最常見不良事件是口乾、頭痛、便秘和腹痛。口乾是套用
本品治療的患者中最常見的不良事件，發生率為23.4%，安慰劑組的發生率為7.7%。口乾、便秘、視覺異常（調節功能異常）、尿瀦留和乾眼病都是抗毒蕈鹼劑的預期副作用。嚴重不良事件發生率：托特羅定緩釋膠囊組為1.4%（n=7），安慰劑組為3.6%（n=18）。
由於不良事件導致停藥的比例在治療的最初4 周中最高。治療組和安慰劑組由於不良事件而停止治療的患者比例相似。因口乾而退出治療的患者：治療組為2.4%（n=12），安慰劑組為1.2%（n=6）。
表1 顯示的是在為期12 周的Ⅲ期臨床對照研究中用托特羅定緩釋膠囊4mg，每日1 次治療的患者中發生率≥1%的不良事件。所報告的這些不良事件並非均和藥物相關。
上市後監測
以下為全球上市後報告的與托特羅定有關的不良事件：
全身：過敏樣反應，包括血管性水腫；
心血管：心動過速；心悸；外周水腫；
胃腸道：腹瀉；
中樞/周圍神經系統：意識混亂，定向障礙，記憶損傷，幻覺。
使用膽鹼酯酶抑制劑治療痴呆的患者中套用托特羅定治療時曾經出現過痴呆症狀（例如：意識混亂，定向障礙，錯覺）加重的報導。
由於這些自發報告的事件來自全球上市後經驗，尚不能充分明確事件的發生率以及和托特羅定的相關性。
本品治療組有52%的患者（n=263）報告了不良事件，安慰劑組有49%（n=247）的患者報告了不良事件。治療組報告的最常見不良事件是口乾、頭痛、便秘和腹痛。口乾是套用
本品治療的患者中最常見的不良事件，發生率為23.4%，安慰劑組的發生率為7.7%。口乾、便秘、視覺異常（調節功能異常）、尿瀦留和乾眼病都是抗毒蕈鹼劑的預期副作用。嚴重不良事件發生率：托特羅定緩釋膠囊組為1.4%（n=7），安慰劑組為3.6%（n=18）。
由於不良事件導致停藥的比例在治療的最初4 周中最高。治療組和安慰劑組由於不良事件而停止治療的患者比例相似。因口乾而退出治療的患者：治療組為2.4%（n=12），安慰劑組為1.2%（n=6）。
表1 顯示的是在為期12 周的Ⅲ期臨床對照研究中用托特羅定緩釋膠囊4mg，每日1 次治療的患者中發生率≥1%的不良事件。所報告的這些不良事件並非均和藥物相關。
上市後監測
以下為全球上市後報告的與托特羅定有關的不良事件：
全身：過敏樣反應，包括血管性水腫；
心血管：心動過速；心悸；外周水腫；
胃腸道：腹瀉；
中樞/周圍神經系統：意識混亂，定向障礙，記憶損傷，幻覺。
使用膽鹼酯酶抑制劑治療痴呆的患者中套用托特羅定治療時曾經出現過痴呆症狀（例如：意識混亂，定向障礙，錯覺）加重的報導。
由於這些自發報告的事件來自全球上市後經驗，尚不能充分明確事件的發生率以及和托特羅定的相關性。
禁忌
本品禁用於尿瀦留、胃瀦留或未得到控制的窄角性青光眼患者。也禁用於已知對本品任何成分過敏者。
注意事項
一般注意事項
尿瀦留和胃瀦留的風險性：由於有尿瀦留的危險，本品慎用於臨床上有明顯膀胱流出道梗阻的患者。由於有胃瀦留的風險，本品應慎用於有胃腸道梗阻性疾病，如幽門狹窄的患者（參見【禁忌】）。
胃腸蠕動減弱的患者：與其它抗毒蕈鹼類藥物相似，本品慎用於胃腸蠕動減弱的患者。
已控制的窄角性青光眼患者：本品慎用於正在治療的窄角性青光眼患者。
肝功能和腎功能減退的患者：對於肝功能或腎功能明顯減退的患者，建議本品的用藥劑量為每日2mg（參見【藥理毒理】的“臨床藥理學”，【藥代動力學】的“特殊人群中的藥代動力學”）。
重症肌無力患者：重症肌無力是一種以神經肌肉接頭處膽鹼能活性減低為表現的疾病，本品慎用於重症肌無力患者先天性或獲得性QT 間期延長的患者有研究探討了托特羅定速釋片對QT 間期的影響（參見【藥理毒理】的“臨床藥理學”，【藥物相互作用】的“心臟的電生理”），發現8mg/日（治療劑量2 倍）時對QT 間期的影響大於4mg/日對QT 間期的影響，對CYP2D6 弱代謝者（PM）QT 間期的影響大於對強代謝者（EM）QT 間期的影響。托特羅定8mg/日對QT 的影響小於莫西沙星服藥4 日後對QT的影響。但是可信區間有重疊。對已知有QT 間期延長病史的患者或者正在服用IA 類抗心律失常藥（如，奎尼丁、普魯卡因胺）或III 類抗心律失常藥物（如，胺碘酮、索他洛爾）的患者處方本品時，應考慮到這些情況（參見【注意事項】的“藥物相互作用”）。托特羅定速釋片及緩釋劑型全球上市後經驗中未發現其與尖端扭轉型心律失常（Torsade de Pointes）
有相關性。
患者指南
應告知患者抗毒蕈鹼類藥物，如托特羅定緩釋膠囊，可能產生下列反應：視力模糊、頭暈或睏倦。在確定藥物對患者是否會產生上述影響前，應告知患者慎重從事有潛在危險性的活動。
藥物相互作用
CYP3A4 酶抑制劑：酮康唑是CYP3A4 酶的抑制劑。托特羅定的弱代謝者合用酮康唑時，會顯著增加托特羅定的血漿濃度（參見【藥理毒理】的“臨床藥理學”，【藥代動力學】“代謝的變異性”和【藥物相互作用】）。對於在用酮康唑或其他強效CYP3A4 酶抑制劑，如其他唑類抗真菌藥（如伊曲康唑、咪康唑）、大環內酯類抗生素（如紅黴素、克拉黴素）、環孢素或長春鹼的患者，本品的推薦劑量為每日2mg（參見【用法用量】）。
藥物和實驗室檢查的相互影響
未對托特羅定與實驗室檢查之間的相互影響進行研究。
尿瀦留和胃瀦留的風險性：由於有尿瀦留的危險，本品慎用於臨床上有明顯膀胱流出道梗阻的患者。由於有胃瀦留的風險，本品應慎用於有胃腸道梗阻性疾病，如幽門狹窄的患者（參見【禁忌】）。
胃腸蠕動減弱的患者：與其它抗毒蕈鹼類藥物相似，本品慎用於胃腸蠕動減弱的患者。
已控制的窄角性青光眼患者：本品慎用於正在治療的窄角性青光眼患者。
肝功能和腎功能減退的患者：對於肝功能或腎功能明顯減退的患者，建議本品的用藥劑量為每日2mg（參見【藥理毒理】的“臨床藥理學”，【藥代動力學】的“特殊人群中的藥代動力學”）。
重症肌無力患者：重症肌無力是一種以神經肌肉接頭處膽鹼能活性減低為表現的疾病，本品慎用於重症肌無力患者先天性或獲得性QT 間期延長的患者有研究探討了托特羅定速釋片對QT 間期的影響（參見【藥理毒理】的“臨床藥理學”，【藥物相互作用】的“心臟的電生理”），發現8mg/日（治療劑量2 倍）時對QT 間期的影響大於4mg/日對QT 間期的影響，對CYP2D6 弱代謝者（PM）QT 間期的影響大於對強代謝者（EM）QT 間期的影響。托特羅定8mg/日對QT 的影響小於莫西沙星服藥4 日後對QT的影響。但是可信區間有重疊。對已知有QT 間期延長病史的患者或者正在服用IA 類抗心律失常藥（如，奎尼丁、普魯卡因胺）或III 類抗心律失常藥物（如，胺碘酮、索他洛爾）的患者處方本品時，應考慮到這些情況（參見【注意事項】的“藥物相互作用”）。托特羅定速釋片及緩釋劑型全球上市後經驗中未發現其與尖端扭轉型心律失常（Torsade de Pointes）
有相關性。
患者指南
應告知患者抗毒蕈鹼類藥物，如托特羅定緩釋膠囊，可能產生下列反應：視力模糊、頭暈或睏倦。在確定藥物對患者是否會產生上述影響前，應告知患者慎重從事有潛在危險性的活動。
藥物相互作用
CYP3A4 酶抑制劑：酮康唑是CYP3A4 酶的抑制劑。托特羅定的弱代謝者合用酮康唑時，會顯著增加托特羅定的血漿濃度（參見【藥理毒理】的“臨床藥理學”，【藥代動力學】“代謝的變異性”和【藥物相互作用】）。對於在用酮康唑或其他強效CYP3A4 酶抑制劑，如其他唑類抗真菌藥（如伊曲康唑、咪康唑）、大環內酯類抗生素（如紅黴素、克拉黴素）、環孢素或長春鹼的患者，本品的推薦劑量為每日2mg（參見【用法用量】）。
藥物和實驗室檢查的相互影響
未對托特羅定與實驗室檢查之間的相互影響進行研究。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠
妊娠分級：C 級。口服劑量20mg/kg/日（約為人暴露量的14 倍），小鼠中未見先天畸形或異常。用藥劑量30-40mg/kg/日時，發現托特羅定可致小鼠胚胎死亡，使胎鼠體重減輕，胚胎畸形的發生率升高（齶裂、指畸形、腹腔內出血和各種骨骼畸形、主要是骨化減少）。
此劑量下，AUC 值約比人體內的AUC 值高20 倍到25 倍。使用0.8mg/kg/日的劑量進行兔皮下用藥，AUC 值為100μg·h/L，約比人用劑量達到的AUC 值高3 倍。該劑量沒有引起任何胚胎毒性，也沒有致畸性。因未在妊娠婦女中開展托特羅定研究，所以只有在對母親的潛在受益大於對胎兒的潛在危險時，才能在妊娠期間使用本品。
哺乳期婦女
托特羅定速釋片可經小鼠的乳汁排泄。哺乳期間服用托特羅定20mg/kg/日的雌性小鼠，其幼鼠的體重增加幅度略有減少。幼鼠在成熟階段重新恢復正常體重。目前尚未知托特羅定能否分泌到人乳中，因此哺乳期間禁用本品，哺乳期婦女應當判斷是否要暫停哺乳或者停用本品。
妊娠分級：C 級。口服劑量20mg/kg/日（約為人暴露量的14 倍），小鼠中未見先天畸形或異常。用藥劑量30-40mg/kg/日時，發現托特羅定可致小鼠胚胎死亡，使胎鼠體重減輕，胚胎畸形的發生率升高（齶裂、指畸形、腹腔內出血和各種骨骼畸形、主要是骨化減少）。
此劑量下，AUC 值約比人體內的AUC 值高20 倍到25 倍。使用0.8mg/kg/日的劑量進行兔皮下用藥，AUC 值為100μg·h/L，約比人用劑量達到的AUC 值高3 倍。該劑量沒有引起任何胚胎毒性，也沒有致畸性。因未在妊娠婦女中開展托特羅定研究，所以只有在對母親的潛在受益大於對胎兒的潛在危險時，才能在妊娠期間使用本品。
哺乳期婦女
托特羅定速釋片可經小鼠的乳汁排泄。哺乳期間服用托特羅定20mg/kg/日的雌性小鼠，其幼鼠的體重增加幅度略有減少。幼鼠在成熟階段重新恢復正常體重。目前尚未知托特羅定能否分泌到人乳中，因此哺乳期間禁用本品，哺乳期婦女應當判斷是否要暫停哺乳或者停用本品。
兒童用藥
在兒科人群中的療效尚未明確。
兩項為期12 周的Ⅲ期隨機、安慰劑對照、雙盲研究中，共研究了710 例年齡5-10 歲的兒科患者（486 例服用托特羅定緩釋膠囊，224 例服用安慰劑），這些患兒有尿頻和急迫性尿失禁症狀。本品治療組中尿路感染者所占的比例（6.6%）高於安慰劑組（4.5%）。本品治療組2.9%的患兒出現攻擊性行為、異常和多動行為或注意力障礙，而安慰劑組0.9%的患兒有這樣的行為。
兩項為期12 周的Ⅲ期隨機、安慰劑對照、雙盲研究中，共研究了710 例年齡5-10 歲的兒科患者（486 例服用托特羅定緩釋膠囊，224 例服用安慰劑），這些患兒有尿頻和急迫性尿失禁症狀。本品治療組中尿路感染者所占的比例（6.6%）高於安慰劑組（4.5%）。本品治療組2.9%的患兒出現攻擊性行為、異常和多動行為或注意力障礙，而安慰劑組0.9%的患兒有這樣的行為。
老年用藥
托特羅定治療的老年人和年輕人中，總體安全性上未見差異（參見【藥理毒理】的“臨床藥理學”，【藥代動力學】的“特殊人群中的藥代動力學”）。
藥物相互作用
氟西汀：氟西汀是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，也是CYP2D6 酶活性的強效抑制劑。有研究評價了氟西汀對托特羅定速釋片及其代謝產物的藥代動力學的影響。結果發現在強代謝者中，氟西汀顯著抑制托特羅定速釋片的代謝，使托特羅定的AUC 值升高4.8 倍。托特羅定5-羥甲基代謝產物的Cmax 降低52%，AUC 值降低20%。因此在對托特羅定速釋片的強代謝者中，氟西汀改變了托特羅定的藥代動力學，致使其藥代動力學表現類似於在弱代謝者中的表現。藥物相互作用期間，游離的托特羅定及其5-羥甲基代謝產物的血清濃度之和僅升高25%。托特羅定與氟西汀合用時無需調整劑量。
經細胞色素 P450 同工酶代謝的其他藥物：托特羅定速釋片與經主要CYP 酶類代謝的其他藥物合用，不引起有臨床意義的藥物相互作用。體內藥物相互作用資料顯示，托特羅定速釋片不引起有臨床意義的對CYP1A2，2D6，2C9，2C19 或3A4 酶的抑制作用。證據是其對標誌藥物咖啡因、異喹胍、S-華法林及奧美拉唑無明顯影響。體外資料表明，托特羅定速釋片在高濃度時是CYP2D6 的競爭性抑制劑（Ki 1.05μM），而托特羅定速釋片及其5-羥甲基代謝產物對其他CYP 同工酶沒有明顯的抑制作用。
CYP3A4 酶抑制劑：在8 名健康志願者中研究了200mg 每日1 次的酮康唑對托特羅定速釋片藥代動力學的影響，這8 名志願者都是托特羅定的弱代謝者（參見【藥代動力學】，“代謝的變異性”部分對弱代謝者的討論）。在有酮康唑的情況下，托特羅定的平均Cmax 和AUC分別升高2 倍和2.5 倍。根據這些發現，其他強效CYP3A4 酶抑制劑，如其他唑類抗真菌劑（如，伊曲康唑、咪康唑）、大環內酯類抗生素（如，紅黴素、克拉黴素）、環孢素或長春鹼，也都可能導致托特羅定血漿濃度的升高（參見【注意事項】和【用法用量】）。
華法林：在健康志願者中，托特羅定速釋片4mg（2mg，每日2 次）用藥7 日，第4 日合用單劑華法林25mg，對凝血酶原時間、因子VII 抑制作用以及華法林的藥代動力學均無影響。
口服避孕藥：為期2 個月的監測健康女性志願者炔雌醇和左旋炔諾孕酮的結果顯示托特羅定速釋片4mg（2mg，每日2 次）對口服避孕藥（炔雌醇30μg/左旋炔諾孕酮150μg）的藥代動力學沒有影響。
利尿劑：托特羅定速釋片與利尿劑如吲達帕胺、氫氯噻嗪、氨苯蝶啶、苄氟噻嗪、氯噻嗪、甲基氯噻嗪或呋塞米合用，最大劑量達8mg（4mg，每日2 次），最長12 周時間，對心電圖（ECG）沒有任何負面影響。
心臟電生理：
在18-55 歲的健康男性（n=25）和女性（n=23）志願者中，進行了一項4 相交叉的雙盲、安慰劑和活性藥物（莫西沙星400mg QD）對照的研究，評價了托特羅定速釋片2mg，每日2 次，和4mg，每日2 次用藥後，對QT 間期的影響。研究受試者[CYP2D6 強代謝者（EM）和弱代謝者（PM）的人數大致相等]完成了先後的4 日給藥期，分別是莫西沙星400mg，每日1 次，托特羅定2mg，每日2 次，托特羅定4mg，每日2 次和安慰劑。選擇4mg，每日2次的托特羅定速釋片（最高推薦劑量的2 倍）是因為該劑量用藥後的托特羅定暴露量類似於CYP2D6 弱代謝的患者中托特羅定2mg，每日2 次與強效CYP3A4 酶抑制劑合用情況下所觀察到的暴露量（參見【注意事項】的“藥物相互作用”）。用藥後測量了12 個小時期間的QT 間期[包括托特羅定達到血漿峰濃度的時間（Tmax）]以及達到穩態的情況下的QT 間期（用藥第4 天）。
表2 總結了從基線到穩態期間在Tmax 時，托特羅定和莫西沙星與安慰劑比較對QTc的影響。用Fridericia 法（QTcF）和人群特異性（QTcP）方法根據心率校正QT 間期。目前尚未證實哪種QT 校正方法更有效。QT 間期通過人工和機器測量，兩種測量方法得到的數據都列於下表。該研究中托特羅定4mg/日的劑量相應的心率平均增加幅度為2.0 次/分鐘；托特羅定8mg/日劑量時，心率平均增加6.3 次/分鐘。用莫西沙星時的心率改變是0.5 次/分鐘。
表2：從基線到穩態（用藥第4 天）Tmax 時QTc 變化的平均值（CI）（與安慰劑相比）
QT 間期機器讀數和人工測量讀數之間存在差異，其原因不明。托特羅定速釋片在8mg/日（治療劑量的2 倍）劑量下對QT 的影響表現為比4mg/日劑量下對QT 的影響大。托特羅定8mg/日對QTc 的影響小於莫西沙星按治療劑量用藥4 日後對QTc 的影響。但是可信區間有重疊。
該研究發現托特羅定對QT 間期的影響與托特羅定的血漿濃度有關。托特羅定用藥後，CYP2D6 酶弱代謝者中QTc 間期延長的幅度似乎比CYP2D6 酶強代謝者中QTc 間期延長的幅度大。
此研究設計的目的不是要在藥物之間或者不同劑量之間進行直接的統計學比較。托特羅定速釋片或緩釋膠囊全球上市後經驗中未發現其與尖端扭轉型心律失常（Torsade dePointes）有關聯。（參見【注意事項】的“先天性或獲得性QT 延長的患者”）。
經細胞色素 P450 同工酶代謝的其他藥物：托特羅定速釋片與經主要CYP 酶類代謝的其他藥物合用，不引起有臨床意義的藥物相互作用。體內藥物相互作用資料顯示，托特羅定速釋片不引起有臨床意義的對CYP1A2，2D6，2C9，2C19 或3A4 酶的抑制作用。證據是其對標誌藥物咖啡因、異喹胍、S-華法林及奧美拉唑無明顯影響。體外資料表明，托特羅定速釋片在高濃度時是CYP2D6 的競爭性抑制劑（Ki 1.05μM），而托特羅定速釋片及其5-羥甲基代謝產物對其他CYP 同工酶沒有明顯的抑制作用。
CYP3A4 酶抑制劑：在8 名健康志願者中研究了200mg 每日1 次的酮康唑對托特羅定速釋片藥代動力學的影響，這8 名志願者都是托特羅定的弱代謝者（參見【藥代動力學】，“代謝的變異性”部分對弱代謝者的討論）。在有酮康唑的情況下，托特羅定的平均Cmax 和AUC分別升高2 倍和2.5 倍。根據這些發現，其他強效CYP3A4 酶抑制劑，如其他唑類抗真菌劑（如，伊曲康唑、咪康唑）、大環內酯類抗生素（如，紅黴素、克拉黴素）、環孢素或長春鹼，也都可能導致托特羅定血漿濃度的升高（參見【注意事項】和【用法用量】）。
華法林：在健康志願者中，托特羅定速釋片4mg（2mg，每日2 次）用藥7 日，第4 日合用單劑華法林25mg，對凝血酶原時間、因子VII 抑制作用以及華法林的藥代動力學均無影響。
口服避孕藥：為期2 個月的監測健康女性志願者炔雌醇和左旋炔諾孕酮的結果顯示托特羅定速釋片4mg（2mg，每日2 次）對口服避孕藥（炔雌醇30μg/左旋炔諾孕酮150μg）的藥代動力學沒有影響。
利尿劑：托特羅定速釋片與利尿劑如吲達帕胺、氫氯噻嗪、氨苯蝶啶、苄氟噻嗪、氯噻嗪、甲基氯噻嗪或呋塞米合用，最大劑量達8mg（4mg，每日2 次），最長12 周時間，對心電圖（ECG）沒有任何負面影響。
心臟電生理：
在18-55 歲的健康男性（n=25）和女性（n=23）志願者中，進行了一項4 相交叉的雙盲、安慰劑和活性藥物（莫西沙星400mg QD）對照的研究，評價了托特羅定速釋片2mg，每日2 次，和4mg，每日2 次用藥後，對QT 間期的影響。研究受試者[CYP2D6 強代謝者（EM）和弱代謝者（PM）的人數大致相等]完成了先後的4 日給藥期，分別是莫西沙星400mg，每日1 次，托特羅定2mg，每日2 次，托特羅定4mg，每日2 次和安慰劑。選擇4mg，每日2次的托特羅定速釋片（最高推薦劑量的2 倍）是因為該劑量用藥後的托特羅定暴露量類似於CYP2D6 弱代謝的患者中托特羅定2mg，每日2 次與強效CYP3A4 酶抑制劑合用情況下所觀察到的暴露量（參見【注意事項】的“藥物相互作用”）。用藥後測量了12 個小時期間的QT 間期[包括托特羅定達到血漿峰濃度的時間（Tmax）]以及達到穩態的情況下的QT 間期（用藥第4 天）。
表2 總結了從基線到穩態期間在Tmax 時，托特羅定和莫西沙星與安慰劑比較對QTc的影響。用Fridericia 法（QTcF）和人群特異性（QTcP）方法根據心率校正QT 間期。目前尚未證實哪種QT 校正方法更有效。QT 間期通過人工和機器測量，兩種測量方法得到的數據都列於下表。該研究中托特羅定4mg/日的劑量相應的心率平均增加幅度為2.0 次/分鐘；托特羅定8mg/日劑量時，心率平均增加6.3 次/分鐘。用莫西沙星時的心率改變是0.5 次/分鐘。
表2：從基線到穩態（用藥第4 天）Tmax 時QTc 變化的平均值（CI）（與安慰劑相比）
QT 間期機器讀數和人工測量讀數之間存在差異，其原因不明。托特羅定速釋片在8mg/日（治療劑量的2 倍）劑量下對QT 的影響表現為比4mg/日劑量下對QT 的影響大。托特羅定8mg/日對QTc 的影響小於莫西沙星按治療劑量用藥4 日後對QTc 的影響。但是可信區間有重疊。
該研究發現托特羅定對QT 間期的影響與托特羅定的血漿濃度有關。托特羅定用藥後，CYP2D6 酶弱代謝者中QTc 間期延長的幅度似乎比CYP2D6 酶強代謝者中QTc 間期延長的幅度大。
此研究設計的目的不是要在藥物之間或者不同劑量之間進行直接的統計學比較。托特羅定速釋片或緩釋膠囊全球上市後經驗中未發現其與尖端扭轉型心律失常（Torsade dePointes）有關聯。（參見【注意事項】的“先天性或獲得性QT 延長的患者”）。
藥物過量
一名27 個月大的兒童攝入了5-7 片托特羅定2mg 速釋片，用活性炭混懸液治療，患兒住院觀察，有口乾症狀。該患兒完全康復。
藥物過量的處理
本品用藥過量有可能會導致嚴重的中樞抗膽鹼能作用，應當進行相應的處理。
藥物過量的情況下建議進行ECG 監測。在犬中，4.5mg/kg 的超藥理劑量下，觀察到QT間期改變（輕微延長10%-20%），該劑量比推薦的人用劑量高約68 倍。正常志願者和患者的臨床研究中，托特羅定速釋片劑量最高達8mg（4mg，每日2 次）時，觀察到QT 間期延長，沒有對更高的劑量進行評價（參見【注意事項】的“先天性或獲得性QT 延長的患者”）。
藥物過量的處理
本品用藥過量有可能會導致嚴重的中樞抗膽鹼能作用，應當進行相應的處理。
藥物過量的情況下建議進行ECG 監測。在犬中，4.5mg/kg 的超藥理劑量下，觀察到QT間期改變（輕微延長10%-20%），該劑量比推薦的人用劑量高約68 倍。正常志願者和患者的臨床研究中，托特羅定速釋片劑量最高達8mg（4mg，每日2 次）時，觀察到QT 間期延長，沒有對更高的劑量進行評價（參見【注意事項】的“先天性或獲得性QT 延長的患者”）。
臨床試驗
一項Ⅱ期的量效關係研究在29 例患者中對本品2mg 進行了評價。在一項為期 12 周的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅲ期研究中，評價了本品4mg 治療伴有急迫性尿失禁和尿頻症狀的膀胱過度活動症（Overactive bladder）的情況。共507 例患者接受本品4mg 每日1 次，晨服；508 例患者接受安慰劑。絕大多數患者是高加索人（95%）和女性（81%），平均年齡為61 歲（範圍20-93 歲）。該研究中，642 例患者（42%）的年齡為65-93 歲。研究包括了已知用托特羅定速釋片和其他抗膽鹼能藥物有效的患者，但是47%的患者以前從未因膀胱過度活動症而接受藥物治療。進入研究時，97%的患者每周有至少5 次急迫性尿失禁，91%的患者每日排尿≥8 次。主要療效終點是從基線到第12 周時，每周平均尿失禁次數的變化。次要療效終點包括從基線到第12 周時，每日平均排尿次數的變化，以及平均排尿量的變化。
表3.從基線到第12 周各指標平均變化在托特羅定緩釋膠囊（4mg，每日1 次）和安慰劑之間的差別及其95%可信區間（CI）*
表3.從基線到第12 周各指標平均變化在托特羅定緩釋膠囊（4mg，每日1 次）和安慰劑之間的差別及其95%可信區間（CI）*
藥理毒理
臨床藥理學
托特羅定是一種競爭性的毒蕈鹼受體拮抗劑。膀胱收縮和唾液分泌都是由膽鹼能毒蕈鹼受體介導的。
口服用藥後，托特羅定在肝臟中進行代謝，形成5-羥甲基衍生物。該衍生物是有藥理活性的主要代謝產物。該5-羥甲基代謝產物表現出與托特羅定相似的抗毒蕈鹼活性，在藥
物的治療效應中起很大作用。托特羅定及其5-羥甲基代謝產物對毒蕈鹼受體都表現出很高的特異性，因為兩者對其它神經遞質受體和其他潛在的細胞靶位如鈣通道的活性或親和力可以忽略不計。
托特羅定對膀胱功能有突出的作用。分別測定托特羅定速釋片（Immediate Release, IR）在健康志願者中單劑量6.4mg 用藥前和用藥後1 小時、5 小時，對尿流動力學參數的作用。托特羅定用藥後1 小時和5 小時的主要作用是增加了殘餘尿量，反映了膀胱的不全排空以及逼尿肌壓力的降低。這些發現與其對下尿路的抗毒蕈鹼作用一致。
致癌作用、致突變作用、生育力損害
在小鼠和大鼠中對托特羅定速釋片進行了致癌性研究。在小鼠（30mg/kg/日）、雌性大鼠（20mg/kg/日）和雄性大鼠（30mg/kg/日）的最大耐受劑量下，托特羅定的AUC 值分別為355，291 和462μg·h/L。相比之下，2mg 劑量每日2 次用藥後，人體內的AUC 值估計為34μg·h/L。因此，致癌性研究中托特羅定的暴露量比人體用藥的預計暴露量高9-14 倍。小鼠和大鼠中的腫瘤均未見增多。
整套體外試驗，包括4 株鼠傷寒沙門菌和2 株大腸埃希菌中的細菌突變試驗（Ames 試驗），L5178Y 小鼠淋巴瘤細胞中的基因突變試驗，以及人淋巴細胞的染色體畸變試驗，均未見托特羅定有致突變作用。小鼠的體內骨髓微核試驗中托特羅定的結果也是陰性。
交配前2 周和妊娠期間用20mg/kg/日（對應的AUC 值約為500μg·h/L）的劑量給雌性小鼠治療，未見對雌性小鼠的生殖能力及生育力有影響。根據AUC 值，動物的全身暴露量
約比人體暴露量高15 倍。雄性小鼠中，30mg/kg/日的劑量對生育力沒有任何不良作用。
托特羅定是一種競爭性的毒蕈鹼受體拮抗劑。膀胱收縮和唾液分泌都是由膽鹼能毒蕈鹼受體介導的。
口服用藥後，托特羅定在肝臟中進行代謝，形成5-羥甲基衍生物。該衍生物是有藥理活性的主要代謝產物。該5-羥甲基代謝產物表現出與托特羅定相似的抗毒蕈鹼活性，在藥
物的治療效應中起很大作用。托特羅定及其5-羥甲基代謝產物對毒蕈鹼受體都表現出很高的特異性，因為兩者對其它神經遞質受體和其他潛在的細胞靶位如鈣通道的活性或親和力可以忽略不計。
托特羅定對膀胱功能有突出的作用。分別測定托特羅定速釋片（Immediate Release, IR）在健康志願者中單劑量6.4mg 用藥前和用藥後1 小時、5 小時，對尿流動力學參數的作用。托特羅定用藥後1 小時和5 小時的主要作用是增加了殘餘尿量，反映了膀胱的不全排空以及逼尿肌壓力的降低。這些發現與其對下尿路的抗毒蕈鹼作用一致。
致癌作用、致突變作用、生育力損害
在小鼠和大鼠中對托特羅定速釋片進行了致癌性研究。在小鼠（30mg/kg/日）、雌性大鼠（20mg/kg/日）和雄性大鼠（30mg/kg/日）的最大耐受劑量下，托特羅定的AUC 值分別為355，291 和462μg·h/L。相比之下，2mg 劑量每日2 次用藥後，人體內的AUC 值估計為34μg·h/L。因此，致癌性研究中托特羅定的暴露量比人體用藥的預計暴露量高9-14 倍。小鼠和大鼠中的腫瘤均未見增多。
整套體外試驗，包括4 株鼠傷寒沙門菌和2 株大腸埃希菌中的細菌突變試驗（Ames 試驗），L5178Y 小鼠淋巴瘤細胞中的基因突變試驗，以及人淋巴細胞的染色體畸變試驗，均未見托特羅定有致突變作用。小鼠的體內骨髓微核試驗中托特羅定的結果也是陰性。
交配前2 周和妊娠期間用20mg/kg/日（對應的AUC 值約為500μg·h/L）的劑量給雌性小鼠治療，未見對雌性小鼠的生殖能力及生育力有影響。根據AUC 值，動物的全身暴露量
約比人體暴露量高15 倍。雄性小鼠中，30mg/kg/日的劑量對生育力沒有任何不良作用。
藥代動力學
吸收：健康志願者套用14C-托特羅定溶液進行的一項研究中，口服劑量為5mg，至少77%的放射標記劑量被吸收。托特羅定速釋片用藥後所測定的Cmax 和濃度-時間曲線下面積
（AUC）在1-4mg 的劑量範圍內與用藥劑量呈比例關係。根據未結合托特羅定的血清濃度及其5-羥甲基代謝產物血清濃度之和（“有活性的部分”），托特羅定緩釋劑4mg，每日1 次用藥的AUC 與托特羅定速釋片4mg（2mg，每日2 次）的AUC 相當。托特羅定緩釋劑的Cmax 和Cmin 水平分別約為托特羅定速釋片的75%和150%。托特羅定緩釋劑的最大血清濃度見於用藥後2-6 小時。
食物的影響：食物對托特羅定緩釋劑的藥代動力學沒有影響。
分布：托特羅定與血漿蛋白高度結合，主要是與α1 酸性糖蛋白結合。在臨床研究所達到的濃度範圍內，未結合托特羅定的濃度平均為3.7%±0.13%。托特羅定的5-羥甲基代謝產物與血清蛋白的結合不多，未結合部分的濃度平均為36%±4.0%。托特羅定及其5-羥甲基代謝產物的血液和血清濃度之比分別為0.6 和0.8，說明這些化合物沒有廣泛分布到紅細胞中。
托特羅定按1.28mg 劑量靜脈內用藥後，其分布容積為113±26.7L。
代謝：托特羅定口服給藥後經肝臟廣泛代謝，主要代謝途徑包括5-甲基基團的氧化，這是由細胞色素P450 2D6 酶（CYP2D6）介導的，結果形成了有藥理學活性的5-羥甲基代
謝產物。進一步代謝則形成5-羧酸和N-脫烷基5-羧酸代謝產物，這兩種代謝產物分別占尿中回收的代謝產物總量的51%±14%和29%±6.3%。
代謝的變異性：部分（約7%）高加索白人缺乏CYP2D6 酶，這種酶負責托特羅定5-羥甲基代謝產物的形成。發現在這些人（“弱代謝者”）中的代謝途徑是通過細胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）脫烷基形成N-脫烷基托特羅定。該人群中其他的人則被稱為“強代謝者”。藥代動力學研究發現，弱代謝者中托特羅定的代謝速度比在強代謝者中的代謝速度慢，這就導致托特羅定的血清濃度明顯比較高，而其5-羥甲基代謝產物的濃度可忽略不計。
排泄：健康志願者口服5mg 14C-托特羅定溶液後，7 日內尿中回收了77%的放射性標誌物，糞便中回收了17%的放射性標誌物。所回收的完整托特羅定不到給藥劑量的1%（在弱
代謝者中[2.5%），所回收的放射標誌物中，5%-14%（弱代謝者中[1%）是有活性的5-羥甲基代謝產物。
表4 中總結了強代謝者（EM）和弱代謝者（PM）中托特羅定緩釋劑及其5-羥甲基代謝產物藥代動力學參數的平均值（±標準差）。這些數據是在17 名健康男性志願者（13 名EM，4名PM）中，用托特羅定緩釋劑單劑量和每日1 次多劑量給藥後所獲得的。
特殊人群中的藥代動力學
年齡：在Ⅰ期多劑量給藥研究中，托特羅定速釋片4mg（2mg，每日2 次）用藥後，老年健康志願者（年齡64-80 歲）和年輕的健康志願者（年齡40 歲以下）中托特羅定及其5-羥甲基代謝產物的血清濃度相似。另一項Ⅰ期研究中，老年志願者（年齡71-81 歲）用托特羅定速釋片2mg 或4mg（1mg 或2mg，每日2 次）。結果這些老年志願者中托特羅定及其5-羥甲基代謝產物的平均血清濃度分別比年輕健康志願者中所報告的數據高約20%和50%。
但是，在為期12 周的Ⅲ期對照臨床研究中，老年患者和年輕患者使用托特羅定的總體安全性上未見差異，因此老年患者不需要調整托特羅定的用藥劑量（參見【老年用藥】）。
兒科：兒科人群中的療效尚未明確。在年齡11-15 歲的兒科患者中已評價了托特羅定緩釋劑膠囊的藥代動力學。在所評價的劑量範圍內，用藥劑量與藥物血漿濃度呈線性關係。母藥 /代謝產物之比因CYP2D6 代謝情況的不同而有所差異：EM 受試者的托特羅定血清濃度比較低，有活性的5-羥甲基代謝產物的血清濃度比較高，而PM 受試者的托特羅定血清濃度比較高，有活性的代謝產物的濃度可忽略不計。
性別：托特羅定速釋片及其5-羥甲基代謝產物的藥代動力學不受性別的影響。托特羅定速釋片按2mg 劑量給男性和女性受試者用藥後，托特羅定速釋片（男性1.6μg/L，女性
2.2μg/L）及其有活性的5-羥甲基代謝產物（男性2.2μg/L，女性2.5μg/L）的平均Cmax 在男性和女性中相似。托特羅定速釋片（男性6.7μg·h/L，女性7.8μg·h/L）及其5-羥甲基代謝產物（男性10μg·h/L，女性11μg·h/L）的平均AUC 值在男性和女性中也相似。男性和女性中托特羅定速釋片的消除半衰期都是2.4 小時，其5-羥甲基代謝產物的半衰期在女性中為3.0小時，男性中為3.3 小時。
種族：種族差異所致的藥代動力學差異尚未明確。
腎功能不全：腎功能損害可顯著改變托特羅定速釋片及其代謝產物在體內的消除過程。
在肌酐清除率為10-30mL/min 的患者中開展了一項研究，發現腎功能損害患者中托特羅定速釋片及其5-羥甲基代謝產物的水平比健康志願者中的相應水平高約2-3 倍。腎功能損害患者中托特羅定的其他代謝產物（如，托特羅定酸，N-脫烷基托特羅定酸，N¬脫烷基托特羅定和N-脫烷基羥基托特羅定）的暴露水平明顯高於（10-30 倍）健康志願者中的相應水平。
對於有明顯腎功能減退的患者，本品推薦劑量為每日2mg（參見【注意事項】的“一般注意事項”及【用法用量】）。
肝功能不全：肝功能損害可顯著改變托特羅定速釋片在體內的消除過程。在肝硬化患者中對托特羅定速釋片進行了一項研究，發現托特羅定速釋片在肝硬化患者中的消除半衰期（平均7.8 小時）比在健康的年輕和老年志願者中的半衰期（平均2-4 小時）長。肝硬化患者口服托特羅定速釋片後的清除率（1.0±1.7L/h/kg）明顯低於健康志願者口服用藥後的清除率（5.7±3.8L/h/kg）。肝功能顯著減退患者中，本品推薦劑量為每日2mg（參見【注意事項】的“一般注意事項”及【用法用量】）。
（AUC）在1-4mg 的劑量範圍內與用藥劑量呈比例關係。根據未結合托特羅定的血清濃度及其5-羥甲基代謝產物血清濃度之和（“有活性的部分”），托特羅定緩釋劑4mg，每日1 次用藥的AUC 與托特羅定速釋片4mg（2mg，每日2 次）的AUC 相當。托特羅定緩釋劑的Cmax 和Cmin 水平分別約為托特羅定速釋片的75%和150%。托特羅定緩釋劑的最大血清濃度見於用藥後2-6 小時。
食物的影響：食物對托特羅定緩釋劑的藥代動力學沒有影響。
分布：托特羅定與血漿蛋白高度結合，主要是與α1 酸性糖蛋白結合。在臨床研究所達到的濃度範圍內，未結合托特羅定的濃度平均為3.7%±0.13%。托特羅定的5-羥甲基代謝產物與血清蛋白的結合不多，未結合部分的濃度平均為36%±4.0%。托特羅定及其5-羥甲基代謝產物的血液和血清濃度之比分別為0.6 和0.8，說明這些化合物沒有廣泛分布到紅細胞中。
托特羅定按1.28mg 劑量靜脈內用藥後，其分布容積為113±26.7L。
代謝：托特羅定口服給藥後經肝臟廣泛代謝，主要代謝途徑包括5-甲基基團的氧化，這是由細胞色素P450 2D6 酶（CYP2D6）介導的，結果形成了有藥理學活性的5-羥甲基代
謝產物。進一步代謝則形成5-羧酸和N-脫烷基5-羧酸代謝產物，這兩種代謝產物分別占尿中回收的代謝產物總量的51%±14%和29%±6.3%。
代謝的變異性：部分（約7%）高加索白人缺乏CYP2D6 酶，這種酶負責托特羅定5-羥甲基代謝產物的形成。發現在這些人（“弱代謝者”）中的代謝途徑是通過細胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）脫烷基形成N-脫烷基托特羅定。該人群中其他的人則被稱為“強代謝者”。藥代動力學研究發現，弱代謝者中托特羅定的代謝速度比在強代謝者中的代謝速度慢，這就導致托特羅定的血清濃度明顯比較高，而其5-羥甲基代謝產物的濃度可忽略不計。
排泄：健康志願者口服5mg 14C-托特羅定溶液後，7 日內尿中回收了77%的放射性標誌物，糞便中回收了17%的放射性標誌物。所回收的完整托特羅定不到給藥劑量的1%（在弱
代謝者中[2.5%），所回收的放射標誌物中，5%-14%（弱代謝者中[1%）是有活性的5-羥甲基代謝產物。
表4 中總結了強代謝者（EM）和弱代謝者（PM）中托特羅定緩釋劑及其5-羥甲基代謝產物藥代動力學參數的平均值（±標準差）。這些數據是在17 名健康男性志願者（13 名EM，4名PM）中，用托特羅定緩釋劑單劑量和每日1 次多劑量給藥後所獲得的。
特殊人群中的藥代動力學
年齡：在Ⅰ期多劑量給藥研究中，托特羅定速釋片4mg（2mg，每日2 次）用藥後，老年健康志願者（年齡64-80 歲）和年輕的健康志願者（年齡40 歲以下）中托特羅定及其5-羥甲基代謝產物的血清濃度相似。另一項Ⅰ期研究中，老年志願者（年齡71-81 歲）用托特羅定速釋片2mg 或4mg（1mg 或2mg，每日2 次）。結果這些老年志願者中托特羅定及其5-羥甲基代謝產物的平均血清濃度分別比年輕健康志願者中所報告的數據高約20%和50%。
但是，在為期12 周的Ⅲ期對照臨床研究中，老年患者和年輕患者使用托特羅定的總體安全性上未見差異，因此老年患者不需要調整托特羅定的用藥劑量（參見【老年用藥】）。
兒科：兒科人群中的療效尚未明確。在年齡11-15 歲的兒科患者中已評價了托特羅定緩釋劑膠囊的藥代動力學。在所評價的劑量範圍內，用藥劑量與藥物血漿濃度呈線性關係。母藥 /代謝產物之比因CYP2D6 代謝情況的不同而有所差異：EM 受試者的托特羅定血清濃度比較低，有活性的5-羥甲基代謝產物的血清濃度比較高，而PM 受試者的托特羅定血清濃度比較高，有活性的代謝產物的濃度可忽略不計。
性別：托特羅定速釋片及其5-羥甲基代謝產物的藥代動力學不受性別的影響。托特羅定速釋片按2mg 劑量給男性和女性受試者用藥後，托特羅定速釋片（男性1.6μg/L，女性
2.2μg/L）及其有活性的5-羥甲基代謝產物（男性2.2μg/L，女性2.5μg/L）的平均Cmax 在男性和女性中相似。托特羅定速釋片（男性6.7μg·h/L，女性7.8μg·h/L）及其5-羥甲基代謝產物（男性10μg·h/L，女性11μg·h/L）的平均AUC 值在男性和女性中也相似。男性和女性中托特羅定速釋片的消除半衰期都是2.4 小時，其5-羥甲基代謝產物的半衰期在女性中為3.0小時，男性中為3.3 小時。
種族：種族差異所致的藥代動力學差異尚未明確。
腎功能不全：腎功能損害可顯著改變托特羅定速釋片及其代謝產物在體內的消除過程。
在肌酐清除率為10-30mL/min 的患者中開展了一項研究，發現腎功能損害患者中托特羅定速釋片及其5-羥甲基代謝產物的水平比健康志願者中的相應水平高約2-3 倍。腎功能損害患者中托特羅定的其他代謝產物（如，托特羅定酸，N-脫烷基托特羅定酸，N¬脫烷基托特羅定和N-脫烷基羥基托特羅定）的暴露水平明顯高於（10-30 倍）健康志願者中的相應水平。
對於有明顯腎功能減退的患者，本品推薦劑量為每日2mg（參見【注意事項】的“一般注意事項”及【用法用量】）。
肝功能不全：肝功能損害可顯著改變托特羅定速釋片在體內的消除過程。在肝硬化患者中對托特羅定速釋片進行了一項研究，發現托特羅定速釋片在肝硬化患者中的消除半衰期（平均7.8 小時）比在健康的年輕和老年志願者中的半衰期（平均2-4 小時）長。肝硬化患者口服托特羅定速釋片後的清除率（1.0±1.7L/h/kg）明顯低於健康志願者口服用藥後的清除率（5.7±3.8L/h/kg）。肝功能顯著減退患者中，本品推薦劑量為每日2mg（參見【注意事項】的“一般注意事項”及【用法用量】）。
貯藏
15-30°C 避光保存。
包裝
鋁塑水泡眼包裝；7 粒/盒。
有效期
24 個月
執行標準
JX20070228
生產企業
Catalent Pharma Solutions Inc.
包裝企業
Pfizer Italia S.r.l.
核准日期
2008年06月16日
修訂日期
2009年09月30日 2009年12月21日 2011年03月23日
