尼莫地平，①用於急性腦血管病恢復期的血液循環改善。各種原因的蛛網膜下腔出血後的腦血管痙攣，及其所致的缺血性神經障礙高血壓、偏頭痛等。②也被用作缺血性神經元保護和血管性痴呆的治療。③對突發性耳聾也有一定療效。
基本介紹
- 藥品類型：基本藥物
- 藥物名稱：尼莫地平
- 英文名稱：Nimodipine
- 中文別名：尼莫抒；維爾斯；硝苯吡酯
- 英文別名：Periplum; NMDP
化合物簡介,藥典標準,藥物說明,分類,劑型,藥理作用,藥代動力學,適應症,用法用量,禁忌症,注意事項,不良反應,藥物相互作用,專家點評,
化合物簡介
中文名稱：尼莫地平
中文別名：(±)-4-(3-硝基苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸甲氧基乙基酯異丙酯；尼莫替丁；2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫-3,5-吡啶二羧酸2-甲氧基乙酯1-甲基乙酯；硝苯甲氧乙基異丙啶；尼莫通；尼膜同；尼立蘇；維爾思；易夫林；寶依怡；尼達爾；尤尼欣；硝苯吡酯；耐孚；聖瑞恩尼莫地平；硝苯比酯；硝嗎比啶
英文名稱：nimodipine
英文別名：Isopropyl 2-methoxyethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate；Isopropyl 2-methoxyethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate；Nimotop
CAS號：66085-59-4
分子式：C21H26N2O7
結構式：
分子量：418.44000
精確質量：418.17400
PSA：119.68000
LogP：3.82280
物化性質
外觀與性狀：黃色結晶粉末
密度：1.212g/cm3
熔點：125°C
沸點：534.8ºC at 760 mmHg
閃點：277.3ºC
折射率：1.561
穩定性：常溫常壓下穩定。對光敏感，對熱、潮濕、氧和水都較敏感。配成的溶液暴露在光下時，很快進行光氧化而生成無活性的吡啶類化合物。
儲存條件：存放在密閉容器中。乾燥儲存。
比旋度：本品為光學異構體的混合物，右旋尼莫地平的作用比左旋光學異構體明顯降低。
溶解性：不溶於水，溶於乙醇和氯仿。
安全信息
海關編碼：2933990090
WGK Germany：1
危險類別碼：R20/21/22
安全說明：S36
RTECS號：US7975500
危險品標誌：Xn
生產方法
方法1：間硝基苯甲醛先和乙醯乙酸甲氧基乙酯在鹽酸或濃硫酸催化下縮合，得到的產物再和3-氨基丁烯酸異丙酯在無水乙醇中加熱環合，即可得尼莫地平。
方法2：間硝基苯甲醛也可先和乙醯乙酸異丙酯於室溫下攪拌溶解，加入冰醋酸和哌啶，在40-50℃攪拌至固化(約6～7h)。在40-50℃靜置保溫4h後，加入95%乙醇，加熱回流至固體溶解。冷到0-5℃，過濾析出的結晶，乾燥，得2-(3-硝基苯亞甲基)乙醯乙酸異丙酯，收率90.6%。然後和3-氨基丁烯酸2-甲氧基乙酯反應，粗品用乙醇重結晶，得尼莫地平，收率84%，熔點125～126℃。第二步也可如下進行：3.8g 2-(3-硝基苯亞甲基)乙醯乙酸異丙酯、8g乙醯乙酸2-甲氧基乙酯和6ml濃氨水在80ml乙醇中，加熱回流8h。產物用石油醚-乙酸乙酯重結晶，即得尼莫地平，收率49%，熔點125℃。
用途
本品用於預防和治療由於蛛網膜下腔出血後腦血管痙攣引起的缺血性神經損傷以及老年性腦功能損傷、偏頭痛、突發性耳聾等。
藥典標準
【鑑別】（1)取本品約20mg，加乙醇2ml溶解後，加新制的5%硫酸亞鐵銨溶液2ml，1.5mol/L硫酸溶液1滴與0.5mol/L氫氧化鉀溶液lml，強烈振搖，1分鐘內沉澱由灰綠色變為紅棕色。(2)取本品適量，加乙醇製成每lml含l0µg的溶液，照紫外-可見分光光度法測定（附錄IV A)，在237nm的波長處有最大吸收。(3)本品的紅外光吸收圖譜與對照的圖譜（光譜集599圖）一致。
【檢查】 有關物質 避光操作。取本品，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每lml中約含0.2mg的溶液，作為供試品溶液；另取2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基）-3，5-吡啶二甲酸-2-甲氧乙酯異丙酯（雜質I)對照品，精密稱定，用流動相溶解並定量稀釋製成每lml中約含20µg的溶液，精密量取lml，置100ml量瓶中，精密加入供試品溶液lml，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法（附錄VD)試驗。用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-乙腈-水（35：38：27 )為流動相；檢測波長為235 nm。取尼莫地平對照品與雜質I對照品各適量，加流動相溶解並稀釋製成每lml中各約含200µg與lµg的混合溶液，取20µl，注入液相色譜儀，尼莫地平峰與雜質I峰的分離度應大於3.0。取對照溶液20µl，注入液相色譜儀調節檢測靈敏度，使尼莫地平色譜峰的峰高約為滿量程的50%。再精密量取供試品溶液與對照溶液各20µl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如有與雜質I峰保留時間一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算，不得過0.1%；其他單個雜質峰面積不得大於對照溶液中尼莫地平峰面積的0.5倍（0.5%)，各雜質峰面積（雜質I峰面積乘以1.78)的和不得大於對照溶液中尼莫地平峰面積（1.0%)。供試品溶液中任何小於對照溶液主峰面積0.02倍的色譜峰可忽略不計。乾燥失重 取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%( 附錄Ⅶ L )。熾灼殘渣 取本品l.0g，依法檢查（附錄Ⅷ N)，遺留殘渣不得過0.1%。重金屬 取熾灼殘漁項下遺留的殘渣，依法檢査（附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之十。
【含量測定】取本品約0.18g，精密稱定，加無水乙醇25ml，微溫使溶解，加高氯酸溶液（取70%高氯酸溶液8.5ml，加水至100ml)25ml，加鄰二氮菲指示液4滴，用硫酸鈰滴定液（0.lmol/L)滴定至溶液由橙紅色變為淺黃綠色，並將滴定結果用空白試驗校正。每lml硫酸鈰滴定液（0.lmol/L)相當於20.92mg的C21H26N207。
【類別】鈣通道阻滯藥。
【貯藏】遮光，密封，在乾燥處保存。
藥物說明
分類
神經系統藥物> 抗偏頭痛藥物
劑型
1.20mg，30mg；
2.膠囊：20mg，30mg；
3.注射劑：10mg（50ml），4mg（10ml）。
藥理作用
尼莫地平為雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑，作用與硝苯地平相似，但其效力弱於硝苯地平。尼莫地平為選擇性地作用於腦血管平滑肌的鈣拮抗劑，作用於腦血管平滑肌，呈脂溶性，易通過血-腦脊液屏障，與中樞神經的特異受體結合，擴張腦血管，增加腦血流量，並可拮抗5-HT、花生四烯酸、TXA2等所致的腦血管痙攣，有效地防止或逆轉實驗犬蛛網膜下腔出血所引起的腦血管痙攣造成的腦組織缺血性損害。對外周血管的作用較小，對缺血性腦損傷有保護作用，尤其對缺血性腦血管痙攣的作用更明顯。尼莫地平在增加劑量後，可同時增加冠脈血流量，降低血壓，但降壓的同時不降低腦血流量。尼莫地平對神經元有直接作用，改變神經元的功能，具有神經和精神藥理活性，動物實驗表明，對缺氧和電休克引起的記憶障礙有改善作用。尚有對抗抑鬱和改善意識和記憶功能，對老年性抑鬱症療效尤佳，促智作用比吡拉西坦和長春胺分彆強60和1000倍。同時能阻止腦梗死區細胞外Ca內流，縮小腦梗死區域。另據報導，尼莫地平能阻斷或防止腫瘤細胞與血小板的互動作用和聚合作用，顯著降低癌細胞的代謝，阻止癌細胞的擴散。近年資料表明，還有保護和促進記憶、促進智力恢復的作用。
藥代動力學
口服吸收迅速，在肝臟有較顯著的首過效應，生物利用度僅為5%～10%，血漿藥物濃度達峰時間為0.5～1.5h。在肝臟和脂肪組織分布濃度最高，腦脊液的藥物濃度僅為血漿平均濃度的1/10，血漿t1/2為1.5～2h，血漿蛋白結合率99%。93%～95%在肝臟代謝，代謝產物主要由膽汁排泄，少量約15%由腎臟排泄。
適應症
①用於急性腦血管病恢復期的血液循環改善。各種原因的蛛網膜下腔出血後的腦血管痙攣，及其所致的缺血性神經障礙高血壓、偏頭痛等。②也被用作缺血性神經元保護和血管性痴呆的治療。③對突發性耳聾也有一定療效。
用法用量
1.蛛網膜下腔出血，每次60mg，每4小時1次，連續21天。須在96h內開始用藥。（1）缺血性腦血管病及各型痴呆症：每天3次，每次30～60mg，連續1個月為一個療程。（2）急性腦血管病恢復期：每次30～40mg，每天4次，或每4小時1次。（3）輕、中度高血壓初始劑量為40-60mg/日，tid口服，最大劑量為240mg/日，分3－4次口服，連服1個月。（4）突發性耳聾40-60mg/次，tid,5天為一療程，一般用藥3-4個療程。
2.靜脈滴註：從每小時0.5mg開始，2h後劑量改為每小時1mg，以後每小時2mg。靜脈滴注5～14天后，可改口服：每次60mg，每天4次。
禁忌症
嚴重肝功能損害、心源性休克、心肌梗死急性期、妊娠及哺乳期婦女禁用。
注意事項
腦水腫及顱內壓增高、嚴重心臟疾病、嚴重低血壓者慎用。
不良反應
1.在心臟瓣膜置換術圍手術期間使用尼莫地平，可引起嚴重出血。尼莫地平引起血小板減少和貧血罕見，有個別患者可引起彌散性血管內凝血。
2.心血管系統：口服尼莫地平常見的不良反應是低血壓，其發生與劑量相關，蛛網膜下腔出血患者使用尼莫地平，有5%出現血壓下降。其他心血管不良反應包括水腫、心悸、潮紅、出汗和血壓升高。
3.中樞神經系統：尼莫地平通常耐受性好，少數患者可引起頭痛、抑鬱。極少數患者可出現頭昏和眩暈。
4.內分泌、代謝：口服尼莫地平可引起空腹血糖及乳酸脫氫酶水平升高，還可引起低鈉血症。
5.胃腸道系統：尼莫地平的胃腸道不良反應有噁心、腹部痙攣，均較輕微。其他不良反應包括腹瀉、嘔吐和胃腸出血。
6.肝膽系統：個別患者可出現肝炎和黃疸，鹼性磷酸酶和丙氨酸氨基轉移酶升高。
7.呼吸系統：可引起咽炎、喘息。個別患者首次用藥後可出現急性低氧血症。
8.皮膚系統：可引起皮疹、瘙癢、皮膚刺痛。
9.注射部位可出現靜脈炎。
10.肌肉、骨骼系統：偶可引起肌痛、經期不適。
11.其他：可引起耳鳴、面紅、口唇麻木等症狀，一般不需停藥。
藥物相互作用
1.與其他作用於心血管的鈣拮抗藥聯用，可增強其他鈣拮抗藥的作用。
2.丹曲林可增強尼莫地平的毒性。
3.與西咪替丁聯用，尼莫地平的血漿濃度可升高50%，這是由於西咪替丁抑制了肝藥酶的緣故。
4.地拉夫定可升高尼莫地平的血藥濃度。
5.與α1-受體阻斷藥聯用，可增強降血壓作用。
6.與β-受體阻斷藥聯用，可能引起低血壓、心動過緩。
7.與口服抗凝藥聯用，可增加發生胃腸道出血的危險性。
8.與芬太尼聯用，可能引起嚴重低血壓。
9.與胺碘酮聯用，可能引起房室傳導阻滯或竇性心動過緩。
10.抗癲癇藥苯巴比妥。苯妥英或卡馬西平，能顯著降低口服尼莫地平的生物利用度。
11.與腎毒性藥物如氨基糖苷類、頭孢菌素類、速尿等聯用，可能引起腎功能減退。
12.利福平可降低尼莫地平療效。
13.雙喹脲甲硫酸鹽可增加尼莫地平的毒性。
14.進食時服用尼莫地平可降低藥效。
15.葡萄柚汁可增加尼莫地平的生物利用度。
16.與其他降壓藥合用有增強作用。
專家點評
尼莫地平為選擇性地作用於腦血管平滑肌的鈣拮抗劑。對外周血管的作用較小，對缺血性腦損傷有保護作用，尤其對缺血性腦血管痙攣的作用更明顯。另外，尚有對抗抑鬱和改善意識和記憶功能，對老年性抑鬱症療效尤佳。尼莫地平用於缺血性腦血管病效果突出，因有在擴張血管的劑量下不降低血壓的特點，特別適用於血壓不高或偏低的患者。用於偏頭痛有效率達88%，近半數病例可基本痊癒或顯效，對血管性、緊張性和叢集性以及混合型頭痛均能減輕疼痛程度，減少發作頻率和持續時間，並能防止先兆症狀的出現。
