早自Frerichs（1861）、Westphal（1883）和Strumpel（1898）先後發現一組病例，臨床酷似多發性硬化的表現，而屍檢卻缺乏中樞神經系統特徵性的硬化斑，命名為假性硬化症。1912年Wilson證實青少年發病的假性硬化症，其病理特徵是肝硬化和大腦基底節區的豆狀核變性，命名為進行性肝豆狀核變性。1921年Hall匯集文獻68例進行詳細探討，明確指出上述兩種疾病實為同一疾病，定名為肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD）或Wilson氏假性硬化症，後人又稱為Wilson病（Wilson’s disease，WD）。據歐美流調統計，本病發病率為0.2/10萬人口，患病率為1/10萬人口，雜合子為1/4000人口。日本資料統計患病率約1.9～6.8/10萬人口，雜合子高達6.6～13/1000人口。國內一項在安徽省金寨縣、利辛縣、含山縣的該病流行病學顯示在本組人群中該病發病率約為1.96/10萬，患病率約為5.87/10萬。本病已明確屬常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙，造成銅在體內各臟器尤以大腦豆狀核、肝臟、腎臟及角膜大量沉著，而由於銅離子在各臟器沉積的先後不同和數量不一，臨床出現多種多樣的臨床表現，如震顫、扭轉痙攣、精神障礙、肝脾腫大、腹水等。祖國醫學則將其分別歸屬於“顫症”、“癲狂”、“黃疸”、“積聚”、“鼓脹”等範疇。
基本介紹
- 別稱：Wilson氏假性硬化症，Wilson病
- 英文名稱：hepatolenticular degeneration，HLD
- 就診科室：神經內科
- 常見病因：常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙
- 常見症狀：震顫，發音障礙與吞咽困難，全身倦怠、腹部膨脹及高度黃疸等
- 傳染性：無
病因,臨床表現,診斷,鑑別診斷,治療,預後,
病因
1.中醫病因病機
本病的主要病機為先天稟賦不足導致銅毒內聚，諸證皆因之而起。腎陰（精）素虧，精不化血，精血兩虛，筋脈失養，乃至火生風動，故肢體震顫、拘急僵直；腎陰（精）不足，虛火內生，火性炎上，心神被擾，則神志癲狂；火灼肝膽則膽熱液泄，發為黃疸；肝膽濕熱久蘊，肝絡瘀熱互結，積聚成痞積；積聚日久，經隧不通，津液不能輸布，聚津為濕為水，發為膨脹；肝失條達，肝氣橫犯脾土，脾失健運，痰濁郁毒內生，上泛阻於舌本，乃見口涎唾滴，構音不清；郁毒循肝脈上注於目，角膜呈色素之環；腎陰不足，精不生髓，脊骨失濡，故出現佝僂、骨折諸症。一言以蔽之，皆緣先天稟賦不足，腎中陰精匱乏所致。
2.西醫病因及發病機制
正常成人每天從食物中吸收銅約2～4mg，進入血液的銅離子先與白蛋白疏鬆結合，90%～98%運送至肝臟內與α2球蛋白牢固結合成銅藍蛋白；僅約5%與白蛋白或組氨酸等胺基酸和多肽疏鬆結合，其大部分經膽道系統排泄，極少數由尿中排出。本病屬於常染色體隱性遺傳性銅代謝異常疾病，但其銅代謝異常的機制，迄今尚未完全闡明，目前較為公認的是：膽道排泄減少、銅藍蛋白合成障礙、溶酶體缺陷和金屬巰蛋白基因或調節基因異常等學說。
臨床表現
（一）症狀與體徵
臨床主要表現神經精神症狀與肝臟症狀兩大方面。歐美報導，約70%的HLD患者以神經症狀為首發症狀，肝臟症狀次之。但國內有統計近7年1011例患者以神經症狀起病者480例（47.48%），肝臟症狀起病者404例（39.96%），其次為骨關節及腎臟損害症狀。
1.神經精神症狀
（1）震顫：早期常限於上肢，漸延及全身。多表現為快速、節律性，粗大似撲翼樣的姿位性震顫，可有運動時加重的意向性震顫。
（2）發音障礙與吞咽困難：多見於兒童期發病的HLD。說話緩慢似吟詩，或音調平坦似念經，或言語斷輟似吶吃；也可含糊不清、暴發性或震顫性語言。吞咽困難多發生於晚期患者。
（3）肌張力改變：大多數患者肌張力呈齒輪樣、鉛管樣增高，往往引致動作遲緩、面部表情減少、寫字困難、步行障礙等。少數舞蹈型患者伴肌張力減退。
（4）癲癇發作：較少見。總結418例HLD中，11例（2.6%）於病程中出現不同類型癲癇發作，其中10例為全身強直-陣攣發作或部分性運動發作，僅1例為失神發作。
（5）精神症狀：早期患者智慧型多無明顯變化，但急性起病的兒童較早發生智力減退；大多數HLD具有性格改變，如自制力減退、情緒不穩、易激動等；重症可出現抑鬱、狂躁、幻覺、妄想、衝動等，可引起傷人自傷行為。少數患者以精神症狀為首發症狀，易被誤診為精神分裂症。
2.肝臟症狀
以肝臟症狀為首發症狀有以下表現：
（1）通常約5～10歲發病。由於肝臟內銅離子沉積達超飽和，引起急性肝功能衰竭，即腹型肝豆狀核變性。臨床表現為全身倦怠、嗜睡、食欲不振、噁心嘔吐、腹部膨脹及高度黃疸，病情迅速惡化，多於一周至一月左右死亡，常被誤診為重症病毒性肝炎而按“肝炎”搶救無效死亡，往往在其同胞被確診為HLD後，回顧病史時方考慮本病可能。倘若能早期診斷予以確當、強力驅銅和庇肝綜合治療，半數以上可獲緩解。
（2）約半數患者在5～10歲內，出現一過性黃疸、短期谷丙轉氨酶增高或/及輕度腹水，不久迅速恢復。數年後當神經症狀出現時，肝臟可輕度腫大或不能捫及，肝功能輕度損害或正常範圍，但B超檢查已有不同程度損害。倘若在神經系統症狀出現前，及時行系統驅銅治療，常可長期防止肝臟和腦症狀出現。
（3）少兒期緩慢進行性食欲不振、輕度黃疸、肝臟腫大和腹水，酷似肝硬化的表現。經數月至數年，消化道症狀遷延不愈或日益加重，而漸漸出現震顫、肌僵直等神經症狀。神經症狀一旦出現，肝症狀迅速惡化，多於幾周至2～3月內陷入肝昏迷。因此對原因不明的肝硬化少兒患者，如進行詳細的神經系統檢查，往往能發現肌張力改變或病理反射等中樞神經系統陽性體徵，再進一步行銅代謝檢查，可獲得早期診斷和及時治療。
（4）部分青少年患者可表現緩慢進行性脾臟腫大，並引致貧血、白細胞或（及）血小板減少等脾功能亢進徵象，一般在脾切除或/及門脈分流術後不久，出現神經症狀並迅速惡化，常於短期內死亡；少數患者因食管靜脈破裂致上消化道出血而迅速促發神經症狀。
（5）肝臟症狀發生於其他症狀後：①先出現神經症狀，長期誤診或不規則驅銅治療，神經症狀遷延達晚期，漸發生黃疸、腹水乃至肝昏迷。②以神經症狀獲得正確診斷，體檢時才發現輕度肝脾腫大或/及肝功能異常。③角膜色素環（Kayser-Fleisher環，K-F環），肉眼或裂隙燈在角膜後彈力層周邊部可見棕色、灰色環。
（二）臨床分型
1.潛伏型（亞臨床型）
一般為先證者的一級親屬，在進行銅代謝篩選檢查時發現。
2.顯性型（臨床表現型）
（1）腦型（以神經症狀為核心症狀）
1）廣義肝豆狀核變性型：臨床特徵為：①一般於15歲以前發病；②肌僵直顯著，震顫輕；③晚期呈全身扭轉痙攣。
2）舞蹈-手足徐動型：兒童多見，以臉面不自主扭動和四肢不規則、快速舞動伴肢端緩慢扭動為特徵，少數呈投擲樣運動。
3）假性硬化型：臨床特徵為：①大多於20歲以後起病；②全身震顫較明顯，而肌僵直較輕。
4）精神障礙型：以重度精神症狀為首發症狀，神經症狀較輕或缺如，常易誤診為精神分裂症等各種重度精神病。
（2）脊髓型或腦脊髓型
此型極少見，脊髓型臨床特徵為：①多見於10～20歲男性患者；②對稱性痙攣性截癱為主要表現。如伴有意識不清、言語錯亂和震顫等腦症狀，稱腦脊髓型。
（3）骨-肌型
臨床特徵為：①大多於17～18歲左右發病；②明顯骨關節症狀及四肢近端肌無力、肌萎縮；③神經症狀和肝臟症狀較輕或缺如；④病情發展緩慢，預後較良好。但有人長期隨訪發現，晚期也可出現肌僵直等錐體外系或/及肝臟症征。
（4）腹型
臨床特徵為：①5～10歲前常以發熱、嚴重黃疸、中度腹水突然起病；②進展迅速，往往在一周至一月內死亡；③生前無錐體外系症狀。
（5）腦-內臟混合型
本組以肝型最多見，臨床表現多樣，主要有下列特徵：①青少年發生緩慢進行性脾腫大，酷似門脈高壓症；②兒童期發生原因不明的進行性肝硬化。如晚期出現神經症狀，稱腦-肝型。另一部分腦型患者，因不恰當或不規則治療而達晚期，常合併有肝硬化等肝臟症狀，亦屬腦-肝型範疇。此外，以浮腫、蛋白尿、血尿為主證者，稱腎型；以明顯腦症狀合併心臟症狀為主證者稱腦-心型。
診斷
肝豆狀核變性診斷標準：
1.家族遺傳史：父母是近親婚配、同胞有HLD患者或死於原因不明的肝病者。
2.緩慢進行性震顫、肌僵直、構語障礙等錐體外系症狀、體徵或/及肝臟症狀。
3.肉眼或裂隙燈證實有K-F環。
4.血清銅藍蛋白<200mg/L或銅氧化酶<0.2OD。
5.尿銅>1.6μmol/24h。
6.肝銅>250μg/g（乾重）。
判斷：①凡完全具備上述1～3項或2及4項者，可確診為臨床顯性型。②僅具有上述3～5項或3～4項者屬無症狀型HLD。③僅有1、2項或1、3項者，應懷疑HLD。
凡具下列情況應高度懷疑HLD患者，都必須行裂隙燈檢查有無角膜K-F環和銅代謝測檢。
1.已證實HLD患者的同胞。
2.同胞中有幼年死於暴發性肝炎或其他肝病（尤其病毒性肝炎血清抗原抗體陰性）者。
3.兒童或少年發生原因不明的肝硬變、一過性黃疸、流涎、震顫、舞蹈樣運動或精神錯亂，均需注意與HLD鑑別，必要時，需進一步行裂隙燈和銅代謝檢查。
鑑別診斷
1.肝型HLD需與慢性活動性肝炎、慢性膽汁郁滯綜合徵或門脈性肝硬變等肝病鑑別。但肝病無血清銅減低、尿銅增高、血清銅藍蛋白和銅氧化酶顯著降低等銅代謝異常；亦無角膜K-F環。
2.假性硬化型HLD需與帕金森病鑑別，肝豆狀核變性型HLD需與特發性肌張力障礙鑑別。但帕金森病、特發性肌張力障礙均無銅代謝異常及角膜K-F環，可與HLD區別。
治療
1.低銅飲食
減少食物中銅的攝食為治療的重要組成部分。
（1）含銅量高，禁止攝食的食物：肥豬肉、動物內臟（豬肝、牛肝）、小牛肉等肉類；蟹、蝦、烏賊、章魚、貝介類等魚貝類；黃豆、青豆、黑豆、扁豆、熟葷豆等豆類；花生、芝麻、胡桃等堅果類。此外，蘑菇、牡蠣、蜈蚣、全蠍等含銅量也高。
（2）含銅量較高，儘量少食的食物：小牛肉、雞蛋、菠菜、香菜、芥菜、蔥、茄子、蜂蜜、芋頭等。
（3）含銅量低，適宜日常吃的食物：精白米麵、蘿蔔、藕、苤藍、芹菜、小白菜、瘦豬肉、瘦雞鴨（去皮去油）、馬鈴薯等。牛奶不僅含銅量低，長期飲用有輕度排銅之效。
2.中醫辨證施治
證候：肢體震顫、舞蹈樣手足徐動、扭轉痙攣、肌肉僵直等，口苦口乾、口中臭穢、便乾、溲赤、舌紅、苔黃膩、脈弦數或弦滑等。
辨證：肝風內動，濕熱內蘊。
治則：清熱解毒、通腑利尿。
3.西醫治療
（1）二巰基丙醇（BAL）BAL是含雙巰基的化合物，水溶液不穩定，故配成10%油劑溶液，僅供肌內注射。優點：BAL的優點是價格低廉，經濟負擔小。缺點是：①副反應多，如臀部膿腫、肝功能損害等使患者被迫停止治療；長期連續套用，排銅作用逐漸衰減。故目前BAL已趨向淘汰。
（2）二巰丁二酸（DMSA）和二巰丁二酸鈉（Na-DMS）Na-DMS靜注後，血濃度迅速達高峰，4小時排泄80%，無蓄積作用。優點為：①Na-DMS排銅量較高，不僅尿排銅量較治療前平均增高7.7±1.4μmol/24h，且膽汁排銅平均增加1.5倍；②DMSA除輕度胃腸反應及出血傾向外，副反應較少，可作為長期維持用藥。缺點為：Na-DMS出血傾向較重，易引致嚴重鼻衄及皮膚紫癜，偶見上消化道出血。約55%患者治療早期發生短暫腦症狀加重。
（3）二巰丙磺酸鈉（DMPS）DMPS對重金屬解毒作用與BAL相似，但毒性較BAL低約20倍，排銅效果遠強於BAL。優點為：在各種排銅藥物中，尿排銅量最高，副反應少。缺點為：偶見粒細胞缺乏症。
（4）D-青黴胺（PCA）PCA化學名為β，β-二甲半胱氨酸（β，β-dimethylcysteine），它是青黴素的水解產物，臨床主要套用右旋青黴胺（D-penicillamine）和正-乙醯消旋青黴胺（N-acetyl-DL-penicillamine）。優點為：尿排銅增加達24.4μmol/24h，僅次於DMPS，而強於BAL、Na-DMS、DMSA及鋅製劑等。缺點為：①副反應多，早期易發生過敏反應和白細胞減少，長期服藥可發生SLE、MG、穿通性匐行彈性組織變性、粒細胞缺乏症及再生障礙性貧血等嚴重副反應；②長期服用，排銅作用逐漸衰減。因此，儘管國內外仍將PCA作為HLD的首選和常規治療，但由於多種副反應，使需要終身服用排銅的HLD，往往被迫停藥。
（5）依地酸二鈉鈣（CaNa2EDTA）口服吸收差，臨床常採用肌內或靜脈注射，於注射後1小時左右均勻地分布全身細胞外液，但不能進入紅細胞內，藥物屬水溶性，故不易透過血-腦屏障，腦內濃度極低。優點為：價格低廉，副反應小，尿排銅高於BAL。缺點為：①因與鋅、鐵絡合遠高於銅，並難以通過血腦屏障，臨床療效甚微；②連續使用，尿排銅作用漸減弱；③長期大劑量套用，可引起腎臟損害排鋅、鐵遠高於排銅，故易引起EDTA過度絡合綜合徵。由於臨床療效極微，目前已較少單用EDTA治療HLD。
（6）三乙烯羥化四甲胺（TETA）TETA是一種多胺類金屬絡合劑，1982年美國食品與藥物管理局（FDA）指定為對不能耐受PCA的HLD患者的治療藥物。本品極易吸收，在體內可能通過與球蛋白競爭和銅絡合，使尿排銅增加。優點為：TETA排銅效果較高。缺點為：價格昂貴，可能致腎臟損害、EPS等嚴重副反應。
（7）鋅製劑多數學者證明，食物中的鋅抑制銅的吸收，血液中銅和鋅的含量呈負相關，血漿鋅濃度增高，銅含量相應減少。口服硫酸鋅、葡萄糖酸鋅對體內貯積的銅有一定的清除作用。
預後
本病除少數患兒出現酷似暴發性肝的臨床表現，於短期內死亡外，其自然病程大多呈緩慢進行性經過，約於起病後4～5年死於肝功能衰竭，或陷入植物人狀態，死於肺炎等併發症。能生存10年以上者極少見，故預後不良。但在驅銅療法進步的今天，絕大部分早、中期患者通過系統的中西醫結合治療，往往能獲得與正常健康人相似的工作、學習和壽命。
