對稱蛋白質摺疊物理機制的非常規分子動力學研究

《對稱蛋白質摺疊物理機制的非常規分子動力學研究》是依託華中科技大學，由肖奕擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：對稱蛋白質摺疊物理機制的非常規分子動力學研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：肖奕
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

蛋白質摺疊的物理機制是生物物理學研究的重大基礎問題之一，它不僅是深入理解蛋白質功能的基礎，也是納米生物技術中的瓶頸。雖然經過40多年研究，這方面已取得了很大的進展，但從蛋白質胺基酸序列預測和摺疊它的三級結構仍然十分困難。這是因為由於實驗手段和計算方法以及計算能力的限制，目前理論和實驗上對蛋白質具體摺疊過程都還缺乏深入的了解，特別是對比較大（100個胺基酸以上）的蛋白質分子。因此要認識蛋白質摺疊機制，需要實驗和理論上對較大的蛋白質分子的具體摺疊過程有更深入的了解。最近核糖體晶體結構研究顯示出的新生肽鏈摺疊方式和對稱蛋白質分子研究顯示的局部肽鏈獨立摺疊方式，為研究較大蛋白質的摺疊過程提供了可能性。申請人在對稱蛋白質序列與結構關係方面有系統的研究，本項目擬在此基礎上通過新生肽鏈摺疊和局部肽鏈摺疊方式的研究，模擬對稱蛋白質的摺疊過程，希望在模擬較大蛋白質摺疊過程和揭示摺疊物理機制方面取得進展。

結題摘要

本項目的研究重點一是新生肽鏈的摺疊和對稱蛋白質分子的摺疊，二是發展蛋白質摺疊分析的相關計算方法。對於新生肽鏈的摺疊，我們構建了核糖體蛋白質輸出通道模型，用隱含水和顯含水全原子分子動力學方法模擬了新生肽鏈在輸出通道內的摺疊以及從通道釋放出來後的摺疊，發現核糖體蛋白質輸出通道可以有效的幫助新生肽鏈形成局部結構，特別是螺旋結構，而這種局部結構的形成可以進一步促使三級結構的有效形成，避免形成錯誤摺疊態。我們進一步構建了新生肽鏈邊生長邊摺疊的模型，用顯含水全原子分子動力學方法模擬了邊生長邊摺疊過程，發現邊生長邊摺疊可以進一步加速新生肽鏈三級結構的形成。根據這些模擬結果我們提出，核糖體蛋白質輸出管道和邊生長邊摺疊可以極大地降低新生肽鏈摺疊的自由度和構象空間，限制摺疊的路徑，因此避免錯誤摺疊，提高了正確摺疊的機率。在對稱蛋白質摺疊方面，我們主要是通過構建基於聯合殘基的蛋白質粗粒化模型，模擬了一個145各胺基酸的典型對稱蛋白從直鏈開始的摺疊過程，發現這類對稱蛋白分子有不同類型的摺疊路徑，包括多成核摺疊路徑和單向摺疊路徑。我們研究了一些典型對稱蛋白質分子在核糖體蛋白質輸出管道內的摺疊，它們都能夠有效的形成局部結構。在蛋白質摺疊分析的相關計算方法方面，發展了確定摺疊過渡態的網路方法，能夠得到比現有方法更完全的過渡態信息；提出了計算蛋白質摺疊最小自由能路徑的有效方法，提高了構象空間採樣效率和計算精度；提出了增強蛋白質摺疊模擬的雙熱源耦合方法，提高了模擬採樣的效率。這些發展的計算方法對有助於模擬和分析較大的蛋白質動力學行為和性質。