家族性出血性腎炎

概述

家族性出血性腎炎(即Alport綜合徵，AS)是一種遺傳性疾病，有關文獻中它被稱為遺傳性腎炎、遺傳性進行性腎炎、遺傳性慢性進行性腎炎、遺傳性慢性腎炎，臨床主要表現為血尿、神經性耳聾、眼疾和慢性腎功能不全。

病因

發病原因

Alport綜合徵是單基因遺傳病，患者是雜合子。現代認為本病遺傳存在異質性，共有3種遺傳方式，即性連鎖顯性遺傳、常染色體顯性遺傳及常染色體隱性遺傳。

1.性連鎖顯性遺傳(sex-linked dominant inheritance)　為本病主要遺傳方式。由於致病基因在X染色體上，故遺傳與性別有關。母病傳子也傳女，子女得病機會均等，為50%。父病不傳子，卻傳全部女兒。如此，家系中女性患者多於男性患者。但病情男重於女，因為女性還有一條正常的同源染色體(雜合子)，而男性卻無(半合子)。

20世紀80年代中後期一些學者開始該致病基因定位探索，一致發現定位於X染色體長臂中段(Xq22)。但是，這是什麼基因突變當時並不清楚，直至1990年Myers等才證實這突變基因是膠原Ⅳα鏈亞單位α5(Ⅳ)的基因，即COL4A5。但是，1993年Zhou等又在此Xq22部位上發現了膠原Ⅳα鏈亞單位α6(Ⅳ)的基因CoL4A6，並證實COL4A6突變亦可導致本病。

2.常染色體顯性遺傳(autosomal dominant inheritance)　1/7～1/3家系按此方式遺傳。由於致病基因在常染色體上，故遺傳與性別無關。患病父或母親的兒女得病機會相同，均約一半，父病能傳子。患者病情輕重與性別無關，男、女病情嚴重度相似。

在發現本病性連鎖顯性遺傳患者的致病基因定位後，人們一直在探索該遺傳方式患者的致病基因定位。已知膠原Ⅳα鏈其他4個亞單位的基因均在常染色體上：α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)的基因COL4A1及COL4A2定位於染色體13;α3(Ⅳ)及α4(Ⅳ)的基因COL4A3及COL4A4定位於染色體2。是哪一個或哪一些基因突變致成本病發病?直至最近才證實是染色體2上的COL4A3及COL4A4。

3.常染色體隱性遺傳(autosomal recessive inheritance)　1981年後本病才有此遺傳方式的報導，現已受公認，但如此遺傳的家系畢竟很少。該致病基因雖也在常染色體上，但雜合子的表現型正常，惟純合子才顯出疾病，故具有臨床症狀的患者常為近親婚配的子女(父母皆為致病基因攜帶者，則其子女患病機會為1/4，成為表現型正常的致病基因攜帶者機會為1/2)。該致病基因在染色體上的定位亦於最近查明，亦為染色體2上的COL4A3及COL4A4。

在本病的遺傳上還常見下列現象：在某些顯性遺傳家系中，存在有本身不表現疾病卻能傳病給子代的致病基因攜帶者，這些致病基因攜帶者的產生與雜合子不全外顯率有關，多見於女性。另外，在顯性遺傳家系中，雖然多數患者腎、耳、眼病變並存，但卻有少數患者僅有腎炎或耳聾，造成疾病表現不一致，這種疾病表現的多樣性與致病基因表現度(expressivity)不同相關。僅表現為腎炎或耳聾患者的子代又可能因致病基因表現度改變，重新使腎、耳、眼病變一併呈現。最後，少數患者疾病非遺傳而來，系由基因突變引起，文獻記載，在本病中這類患者占全部患者的15%～18%。

Alport綜合徵其臨床表現和過程在同一家系或不同家系之間差別較大，易於誤診和漏診，因此應給予充分重視。

發病機制

遺傳性腎炎是一基底膜病，而膠原Ⅳ是構成基底膜的主要成分，本病發病機制可能有如下幾點：

1.分子生物學　Ⅳ型膠原是基底膜的主要膠原組分。單個Ⅳ型膠原蛋白鏈進入細胞後形成三螺旋分子，然後分泌出細胞，進入胞外基質。在哺乳動物基底膜，至少包含5種遺傳學上不同的Ⅳ型膠原分子。與其他的膠原蛋白相同，前膠原蛋白Ⅳ鏈由一個主要的膠原區和一個羧基末端的非膠原區組成。膠原區含有甘氨酸-X-Y的三聯體重複序列，X和Y代表各種其他胺基酸。Ⅳ型膠原分子三螺旋的形成是從在相關鏈的羧基末端非膠原區形成二硫鍵開始的。將這些鏈摺疊成三螺旋結構並向氨基末端進行，這個過程類似於拉上拉鏈。Ⅳ型膠原與間質膠原蛋白在兩方面有重要的不同，這些特性影響了它所能形成的大分子結構。首先，間質膠原蛋白從細胞內分泌後失去了其羧基末端的非膠原區，而Ⅳ型膠原蛋白三螺旋仍保留其羧基末端區。其次，Ⅳ型膠原蛋白鏈間隔有大量甘氨酸-X-Y重複序列，這樣就增加了三螺旋的彈性。Ⅳ型膠原三螺旋通過分子間不同類型的連線方式形成網狀結構：

(1)末端對末端連線：即2個Ⅳ型膠原三螺旋的羧基末端相連線。

(2)4個三螺旋在其氨基末端產生共價作用。

(3)側連線：即一條三螺旋的羧基末端連線在另一條三螺旋的膠原區上。這些相互作用形成了有彈性的、非原纖維的、多邊的支架。已經克隆出6個編碼Ⅳ型膠原的基因，分別編碼α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)，其鏈的COL4A1及COL4A2的基因位於13號染色體上;編碼α3(Ⅳ)及α4(Ⅳ)鏈的基因COL4A3及COL4A4位於2號染色體上;編碼α5(Ⅳ)和α6(Ⅳ)鏈的基因COL4A5和COL4A6位於X染色體的長臂上;COL4A1和COL4A2、COL4A3和COL4A4、COL4A5和COL4A6分別頭對頭排列，共用一個雙向的啟動子。這些基因有相似之處，每個基因都有約50個外顯子，由基因3′端的幾個外顯子連線於編碼的羧基末端區。編碼羧基末端序列的不同導致了抗原特異性、分子大小和電荷的異質性等特點。

Habib等和DiBona發現Alport綜合徵的基底膜羥脯氨酸含量比對照組減少，但基底膜羥脯氨酸含量的減少也是許多非Alport綜合徵腎臟疾病進展期的特徵。Tina等發現Alport綜合徵患者尿中排出羥賴氨酸糖苷增多，這意味著膠原的分解加強，但Schroeder等卻發現Alport綜合徵患者與其他小球疾病患者尿中排出的羥賴氨酸糖苷無差別。

Kleppel等報導Alport男性患者的腎小球基底膜缺少Ⅳ型膠原蛋白的α3和α4鏈，後來證明這些鏈的缺乏是由於編碼α5(Ⅳ)鏈的COL4A5基因突變所致。直接和間接證據表明α3(Ⅳ)、α4(Ⅳ)和α5(Ⅳ)鏈在構成腎小球基底膜和其他基底膜時的特殊關係，這些鏈同時分布在胎兒和成人的腎臟、眼、耳蝸和脈絡膜叢的基底膜中，由此可以解釋本綜合徵可同時存在眼、耳異常。

α3(Ⅳ)和α4(Ⅳ)鏈只有與α5(Ⅳ)鏈一起才能構成三螺旋，因此COL4A5基因突變阻止了這些鏈構成腎小球基底膜。目前猜想有兩種編碼α5(Ⅳ)鏈的COL4A5基因的突變類型阻止了α3(Ⅳ)和α4(Ⅳ)鏈構成基底膜。任何影響α5(Ⅳ)鏈羧基末端區的突變都能阻止其與α3(Ⅳ)和α4(Ⅳ)鏈的連線，從而阻止三螺旋的形成。改變α5(Ⅳ)膠原區甘氨酸殘基的突變可妨礙正常摺疊成三螺旋，從而導致所有鏈的降解(前膠原自殺)。用基因工程的方法培養COL4A5突變細胞或轉基因動物的方法可以證實這種假說。

2.腎損害進展的機制

對於COL4A5通過什麼途徑最終導致腎功能衰竭尚不清楚。儘管Alport綜合徵的男性在出生時腎小球基底膜即缺乏α3(Ⅳ)、α4(Ⅳ)、α5(Ⅳ)鏈，但許多年後才出現明顯的腎小球濾過和選擇性通透性異常。在組織學水平，從Alport綜合徵男性幼兒的腎小球基底膜變薄到成年男性的瀰漫性腎小球基底膜增厚和分層，需要相當長的一段時間，這與腎小球濾過和選擇性通透性改變的自然病程是平行的。因此，需要研究在此過程中基底膜的分子組成發生了什麼變化、本病腎小球硬化的過程在哪些方面是獨特的、哪些方面與非奧爾波特綜合徵的腎小球改變是相似的等等問題。

α1(Ⅳ)和α2(Ⅳ)鏈常出現在系膜和腎小球基底膜的內皮下區。在糖尿病腎病和膜增生性腎小球腎炎的病程中，這些鏈從腎小球基底膜中消失，但仍在增寬的系膜中存在。在奧爾波特綜合徵，α1(Ⅳ)和α2(Ⅳ)鏈的分布沒有這樣的變化，這些鏈在整個腎小球基底膜都存在。膠原蛋白Ⅴ和Ⅵ在正常時也只分布在系膜和內皮下的基底膜，而在Alport綜合徵時則分布在腎小球基底膜的全層，並隨著腎小球的硬化而積累，但在糖尿病腎病和膜增殖性腎小球腎炎時從腎小球基底膜中消失。在奧爾波特綜合徵，腎小球其他基質成分如層黏素的A鏈和B鏈、硫酸肝素、nidogen和蛋白糖苷的分布也不正常。

Melvin等觀察到Alport綜合徵男性患者腎小球基底膜中澱粉樣蛋白P缺失。這種物質是腎小球基底膜、系膜和血管壁的正常糖蛋白組分。儘管已知澱粉樣蛋白P能與Ⅳ型膠原蛋白羧基末端非膠原區結合，但其在體內腎小球基底膜上的配體仍未鑑定出來。

尚不清楚這些腎小球基底膜成分的異常是否有功能學上的重要性，但可以肯定COL4A5基因的突變在某些方面改變了某些基底膜成分的生物合成和分泌。

早期症狀

1.腎臟表現Alport綜合徵最主要的臨床表現是血尿，受影響的男性患者表現為持續性鏡下血尿。在20歲以內，許多患者在上呼吸道感染後常突然出現發作性肉眼血尿。受影響的女性實際上往往是雜合子，可能會表現出間斷性血尿，10%～15%雜合子女性從未發生血尿。受影響的男孩在1歲之內就可發生血尿，並很可能一出生就發生。10歲之內仍未發生血尿的男孩就不再可能發生了。

本病男性患者常會最終發生蛋白尿。開始時只是微量蛋白尿，尿蛋白隨著年齡的增長逐漸增加，常發展至腎病綜合徵。高血壓發生率和嚴重程度也隨著年齡的增長而增長。儘管該綜合徵在10歲前可發展至腎功能衰竭，但多數患者在20～50歲發展至終末期腎臟病。男性患者預後差，所有男性患者都會發展到終末期腎臟病，發展的速度表現出顯著的家族間的變異。一些學者觀察到在同一家族內發展至腎功能衰竭的速率相當固定。這種表型的異質性過去被認為是反映了與特別基因的相關性或受到環境因素的影響，現在多數認為是繼發於X染色體上單一位點上突變的等位基因的異質性。同一家族內男性患者發展至腎功能衰竭的速度變異偶有報導。

家族中的女性患者預後良好，多數生存年紀較大，且僅有較輕腎臟病表現。Grunfeld等發現兒童期肉眼血尿、腎病綜合徵和電子顯微鏡下瀰漫性腎小球基底膜增厚是提示女性患者腎炎進展的特徵，感覺神經性耳聾和晶體受損也提示預後不良。表現為進展性腎炎的女性患者直到晚年(50～75歲)仍保持有足夠的腎功能。懷孕對輕微病變患者腎臟功能無顯著影響，但可能使較嚴重患者腎功能加速惡化。

2.聽力缺失 Alport綜合徵患者聽力喪失不是先天性的，而是常在15歲左右在男性患者發生。在患Alport綜合徵家族的成員中，聽力的損害往往伴隨著腎臟損害。耳聾但不伴腎臟疾病的男性不會將Alport綜合徵傳遞給子代。在早期聽力缺失只有用聽力測試可發現。聽力雙側減少至2000～8000Hz範圍。男性患者聽力的缺失是進展性的，最終將波及其他頻率，包括發聲的頻率。在女性患者，聽力缺失較少且傾向於較大年齡發生。女性患者如有進行性的聽力喪失預示腎臟病結局不良。

本病聽覺損傷的部位是耳蝸。前庭功能亦可被損害，但無臨床意義。

有報導一些Alport綜合徵患者腎移植後聽力好轉，而另一些患者腎移植後聽力無改變甚至惡化。尿毒症本身可使聽力惡化。文獻表明腎移植後聽力好轉的Alport綜合徵患者都合併有其他疾病。

3.眼缺陷 眼缺陷儘管不如耳聾那么普遍，但也很常見，發生率為15%～30%。前圓錐晶狀體(即晶狀體的中心部分形成圓錐狀突起前囊)實質上是Alport綜合徵的特徵性病變。Nielson發現所有有圓錐狀晶體的患者經仔細檢查後都能獲得慢性腎炎和感覺神經性耳聾的證據。Atkin等觀察到前圓錐狀晶體限於那些快速進展至終末期腎病和耳聾的Alport綜合徵家族。用斜照明法，可見前圓錐狀晶體似乎是晶體表面中央部分呈圓錐狀或球狀突入前房，突起物的基底為圓形，直徑為2.5～4mm。前圓錐狀晶體在患者剛出生時一般沒有，通常在20～30歲出現。可出現進展性晶體變形伴不斷加深的近視。在出現圓錐狀晶體的同時可出現晶體混濁，偶爾是由前晶體囊破裂引起。光鏡和電子顯微鏡顯示圓錐狀晶體區的前晶體囊顯著變薄。Streeten等在圓錐狀晶體的前晶體囊中觀察到許多垂直方向的斷裂。

在Alport綜合徵患者也可有許多其他的眼損害。最常見的是黃斑區色素的改變，在中央凹周圍有黃色或白色的顆粒形成。一些患者，尤其是兒童，觀察到的惟一異常可能是中央凹反射消失。而在其他患者中可有角膜內皮囊泡，且相當多見，提示角膜後彈性層異常。這些損害常和前圓錐狀晶體並存，但也可不伴圓錐狀晶體。Govan認為這些損害定位於支持視色素上皮的基底膜，並與腎小球基底膜在膠原組分上是相似的，因此推斷腎臟和眼部的異常是由於突變造成了基底膜組分的改變。

4.血小板缺陷 1922年，Epstein等報導了的兩個遺傳性腎炎和耳聾的家族同時伴有巨血小板病，患者常在早年就表現出出血傾向，多被診斷為特發性血小板減少性紫癜，繼而發生血尿、蛋白尿和感覺神經性耳聾，腎病呈進展性，光鏡下特點與Alport綜合徵相符。在Parsa等報導的家族中，為父向子的傳遞，呈常染色體顯性遺傳。另有3個患者無陽性家族史，可能是由於新發生的突變所致。其中兩篇報導中患者有腎活檢表現為局灶性腎小球基底膜增厚和分層。

5.瀰漫性平滑肌瘤病 據報導一些患奧爾波特綜合徵的家族同時伴有上消化道和氣管支氣管樹的平滑肌瘤病。在這些家族中，一些女性患者表現為典型的生殖器平滑肌瘤、陰蒂肥大以及陰唇和子宮的不同改變。這些家族中的患者常發生後囊下型、雙側型白內障。

Alport綜合徵的診斷應包括臨床-病理診斷及基因診斷兩個水平，後者目前正在試用中。如果基因診斷成功，則既能檢出無症狀致病基因攜帶者(多為女性)，又能作出產前診斷，在優生優育上將會發揮重大作用。

在臨床-病理診斷上標準並未統一。綜合各家意見，我們認為以下幾方面為診斷要點：

1.陽性家族史，遺傳方式絕大多數為性連鎖顯性遺傳，其次為常染色體顯性遺傳，極少數為常染色體隱性遺傳。

2.臨床上呈現腎病變(血尿及進行性腎功能損害)、耳病變(高頻性神經性耳聾)及眼病變(前球形晶體及黃斑區中心凹周圍微粒)。

3.腎組織電鏡病理檢查見GBM廣泛變厚、破裂，並與變薄的GBM並存。

4.抗膠原ⅣNC1抗體作免疫螢光檢查，表皮基底膜及GBM均不著色(男性)或僅節段淺染(女性)。

Flinter等將陽性家族史、腎病變(包括電鏡下GBM典型改變)、耳及眼病變列為4條，認為具備其中3條即能診斷本病。但是，該診斷標準的缺點是若本病患者僅呈腎病變，而無特徵性耳聾及眼疾時容易漏診。

檢查

血尿和蛋白尿，男性患者表現為持續性鏡下血尿。開始時只是微量蛋白尿，尿蛋白隨著年齡的增長逐漸增加，常發展至腎病綜合徵蛋白尿。可有血小板缺陷及明顯出血傾向。發生腎功能衰竭時可有尿素氮、肌酐增高等改變。

1.光鏡 光學顯微鏡下腎臟病變無特異性。疾病早期腎小球病變大致正常，僅有輕度局灶節段性系膜組織增生，隨病變進展，腎小球漸發展至腎小球硬化，晚期腎小球出現纖維化及球性硬化，腎間質可從炎症細胞浸潤發展到纖維化，並伴腎小管萎縮。

本病在腎臟皮、髓質交界處常見間質泡沫細胞。此泡沫細胞胞質含有中性脂肪、黏多糖、膽固醇及磷脂。該病變非本病特異，但在本病出現率高，對提示本綜合徵仍有重要意義。

另外，有10%～25%的Alport綜合徵病人具有胎兒型腎小球。胎兒型腎小球也能見於非Alport綜合徵兒童，尤其是先天性腎病綜合徵嬰兒，但5歲後，非Alport綜合徵就很難再看到這一病變。此胎兒型腎小球主要見於10歲前患兒，尤其是5歲前的嬰幼兒。成人Alport綜合徵患者少見。

2.電鏡 腎小球基底膜(GBM)的超微結構改變對本病有診斷意義，而且早於光學顯微鏡改變。其主要病變有3種：GBM增厚、變薄及兩者相間。變薄的GBM常僅達正常厚度的1/4，多見於兒童及女性;增厚的GBM的可達正常厚度的2～5倍，其上皮側緣常呈不規則波浪形，增厚的緻密帶縱向劈裂分層，相互交錯成網，網眼中含有類脂顆粒，多見於成人及男性。如果增厚的GBM廣泛存在，並與變薄的GBM相間出現，對本病診斷極有意義。不伴GBM增厚的純GBM變薄更常見於良性家族性血尿即薄基底膜性腎病。有作者發現GBM增厚及破裂程度與蛋白尿程度相平行，GBM明顯增厚及破裂者疾病常進展，預後差(男性患者尤其如此)。

3.免疫螢光 免疫螢光和免疫組織化學多數呈陰性，提示無體液免疫參與致病。但偶爾也能見到少數腎小球毛細血管有IgM和C3沉積。免疫螢光檢查還發現，Alport綜合徵病人的GBM缺乏Goodpasture抗原，也缺乏澱粉樣蛋白P。澱粉樣蛋白P存在於正常人的血漿和GBM中，Alport綜合徵患者GBM缺乏澱粉樣蛋白P的意義尚待研究。

又有作者用Alport綜合徵患者腎移植後產生的抗GBM抗體或直接用抗α5(Ⅳ)抗體，去孵育酸-尿素處理的本病患者皮膚切片，結果Alport綜合徵男性患者的表皮基底膜完全不著色，女性患者僅節段性著色，與GBM染色結果相似，該發現在理論上提示本病患者的GBM及表皮基底膜缺乏Goodpasture綜合徵抗原，而在實踐上有可能提供一個診斷本病的手段。

治療

Alport綜合徵為基因病變，目前尚無特效治療，但應予避免感染、勞累及妊娠，還應禁用腎毒性藥物。如果患者已有高血壓，亦應積極控制高血壓。患者進展至終末期腎衰時，可進行透析或腎移植治療。近年來隨著腎移植患者增多，發現約有10%男性患者在移植後(尤其第1年內)能出現抗GBM抗體，並發生移植腎抗GBM腎炎。所以，主張Alport綜合徵病人腎移植後密切追蹤尿常規、腎功能及血清抗GBM抗體一年時間。若有抗GBM抗體產生及時用血漿置換、類固醇激素及環磷醯胺做強化治療，但效療常不佳，常需將移植腎摘除。若進行第2次腎移植後，仍有可能再發抗GBM腎炎。若前球形晶體嚴重妨礙視力，可考慮晶體摘除及人工晶體移入術。

預後

女性患者預後較好，一般可存活到60歲以上，而男性患者多在30歲以後發生腎功能衰竭。影響預後的臨床病理指征有男性預後比女性差;發生重度蛋白尿及腎病綜合徵者預後差;耳聾嚴重者預後差，尤其男性患者;有前球形晶體及黃斑中心凹周圍微粒表現者預後差;電鏡下GBM廣泛增厚分層者蛋白尿重者預後差。總之，腎外疾患出現愈早，尿蛋白愈多，預後愈差。