孤獨症易感基因NRXN1突變的功能研究

《孤獨症易感基因NRXN1突變的功能研究》是依託中南大學，由劉亞蘭擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：孤獨症易感基因NRXN1突變的功能研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：劉亞蘭
• 依託單位：中南大學

項目摘要

孤獨症是一種嚴重影響兒童健康的精神發育性障礙疾病。NRXN1是孤獨症重要的候選基因之一。Neurexin作為突觸粘附分子，參與高等動物突觸的分化及突觸功能的維持，但Neurexin在突觸發生和突觸傳遞中精確的作用機制仍未確定。我們的前期工作表明NRXN1與中國人群孤獨症發生相關，並在孤獨症患者中發現了三個NRXN1的新錯義突變。基於此，本課題擬以NRXN1新發突變通過引起突觸功能（突觸發生和可塑性等）的異常參與孤獨症的發病機製作為研究假設，從體外實驗（細胞模型）和在體功能分析（果蠅模型）兩個方面對這三個NRXN1新發突變的功能進行研究，闡明NRXN1突變對突觸發生和突觸傳遞的影響，建立NRXN1和突觸可塑性以及學習記憶功能之間的確切關聯，以進一步闡明NRXN1在孤獨症發病機制中所起的作用。本研究將為闡明孤獨症的分子致病機制奠定功能研究基礎。

結題摘要

孤獨症是一種嚴重影響兒童健康的精神發育性障礙疾病。NRXN1是孤獨症重要的候選基因之一。Neurexin作為突觸粘附分子，參與高等動物突觸的分化及突觸功能的維持，但Neurexin在突觸發生和突觸傳遞中精確的作用機制仍未確定。我們的前期工作表明NRXN1與中國人群孤獨症發生相關，並在孤獨症患者中發現了三個NRXN1的新錯義突變。基於此，本課題以NRXN1新發突變通過引起突觸功能（突觸發生和可塑性等）的異常參與孤獨症的發病機製作為研究假設，從體外實驗（細胞模型）和在體功能分析（果蠅模型）兩個方面對這三個NRXN1新發突變的功能進行研究。結果發現在孤獨症患者中發現的三個錯義突變的相關突變蛋白的表達、修飾、轉運、亞細胞定位在非神經源性的細胞HEK293中與野生型沒有差別，但是突變Y315H和L933V可能影響了NRXN1蛋白的降解過程。針對Neurexin1 突變體果蠅進行的突變蛋白表達量水平的分析以及果蠅表型、節律、睡眠、自發運動等行為學分析發現Da-gal4＞dnrx1過表達果蠅dnrx1蛋白水平和野生型比較有顯著增高。突變體果蠅與對照果蠅相比運動能力明顯下降。過表達突變體Nrx-L893V較過表達野生型相比周期存在差異。dnrx1過表達野生型果蠅夜間睡眠曲線下面積與野生型相比顯著降低。進一步的結果分析正在進行中。本研究不僅深入分析了NRXN1的分子功能，而且為進一步闡明NRXN1在孤獨症發病機制中所起的作用積累了一定的研究基礎。