《孤獨症全基因組關聯第二階段研究》是依託北京大學，由王力芳擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：孤獨症全基因組關聯第二階段研究
- 項目負責人：王力芳
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
孤獨症是一種起病於嬰幼兒期的神經發育障礙。研究提示遺傳因素在該病發病中起重要作用。孤獨症全基因組關聯研究(GWAS)克服了候選基因策略的局限性，有助於從全基因組水平發現新的易感基因。由於種族遺傳異質性，亟待開展漢族人群孤獨症GWAS研究。本課題組前期已完成漢族孤獨症GWAS第一階段研究，對240個孤獨症家系進行了全基因組50萬個單核苷酸多態性(SNPs)晶片檢測，發現40餘個與孤獨症關聯的SNP位點。本研究將另外收集較大孤獨症家系樣本，採用與前期工作相同的診斷標準(孤獨症診斷訪談量表)，降低樣本的異質性；繼而採用Sequenom MassARRAY等基因型檢測方法，對GWAS第一階段篩選出的具有顯著意義的SNP位點進行第二階段驗證；以期發現新的孤獨症神經發育相關易感基因，並對易感基因功能進行初步研究。本研究與前期工作密切銜接，預期結果將為孤獨症病因與發病機制提供線索。
結題摘要
本項目採用多種國際通用的診斷標準，並引進相應工具，完成孤獨症診斷訪談量表(ADI-R)、孤獨症評定量表(CARS)、孤獨症行為問題問卷(ABC)的評定，輔以較為完整的各項臨床評估。採集兒童孤獨症患者血樣，以及其父母正常對照的血樣，並提取DNA。目前已收集漢族兒童孤獨症核心家系800餘個，建立孤獨症遺傳資源庫。 全基因組關聯研究兩階段設計的第一階段研究，並開展了第二階段的研究。 在第一階段的研究中，首先進行了240個家系的全基因組SNP晶片的檢驗，經過嚴格的質量控制後，去除1個家系，239個家系納入統計分析。採用PLINK軟體和FBAT進行全基因組以家係為基礎的關聯研究，發現多個具有顯著性意義的SNP位點。在第二階段研究中，選取P＜1E-05的10餘個位點在在另外獨立樣本約569餘個孤獨症家系中進行全基因組關聯研究結果的2期驗證，研究發現位於SMARCA2 基因上游的rs3847228 與孤獨症關聯，而且另外一個位於NRXN3基因的SNP(單核苷酸多態性)位點也與孤獨症關聯（P＜0.05）。SMARCA2 參與染色質的重塑，使其他轉錄因子結合到DNA上，發揮轉錄活性，繼而啟動其他基因的表達。既往研究報導SMARCA2 與精神分裂症關聯。SMARCA2 本研究進行了SMARCA2的功能研究，發現干擾SMARCA2 影響神經元遷移。NRXN3是參與突觸形成的分子，既往研究發現參與突觸形成的分子NLGN3、NLGN4、SHANK3、SHANK2等與孤獨症關聯，提示孤獨症患者可能存在突觸的異常。突觸是一個神經元與另一個神經元相接觸的部位。因此，突觸是神經元之間在功能上發生聯繫的部位，也是信息傳遞的關鍵部位。既往研究曾發現NRXN家族中的NRXN1 基因與孤獨症關聯，但尚未有報導NRXN3 基因與孤獨症關聯。通路分析也發現，參與神經發育、樹突形成的通路與孤獨症關聯。研究結果已投稿並修回。 全基因組關聯研究也為易感基因關聯研究提供了寶貴的線索。既往研究僅針對RELN基因進行關聯分析，尚無DAB1基因與孤獨症關聯的報導。本課題組進一步針對通路分析發現，RELN通路上的DAB1 基因與孤獨症關聯。繼而以全基因組關聯研究為線索，發現DISC1，ATP2B2 是孤獨症的易感基因。對ASMT基因測序發現孤獨症患者存在罕見突變。共發表論著6篇，其中SCI收錄論著5篇。
