女性性早熟

症狀體徵

女孩在8歲前或於當地平均初潮年齡的2倍標準差之前出現月經、乳腺發育、陰毛生長等性成熟的表現。可診斷為性早熟。繼之確定為真性或假性性早熟，並尋找病因。首先要除外危害機體較重的疾病，如中樞神經病變、卵巢、腎上腺腫瘤及其他非內分泌異常引起的陰道出血，如炎症、異物、外傷或生殖道腫瘤等。病史採集時，要追問是否誤服避孕藥，哺乳母親是否服用避孕藥，有無攝入含性激素的營養食品等情況，1～2個月前有否頭部外傷史，以及有無產傷、抽搐、癲癇及感染等病史，是否有性早熟家族史。了解發病年齡、病程快慢和生長情況，病程中有無頭痛或視力障礙等。

體格檢查中要特別注意：①應記錄身長(上半身與下半身的比例)、胸圍、臂圍、體重、注意脂肪的分布、體型的狀態，記錄性徵發育的分期及外生殖器發育的情況。一般用乳腺發育約相當於骨齡11歲，月經來潮約相當於骨齡13歲來評價性腺發育情況；②全身檢查還應注意McCune-Albright綜合徵，甲狀腺功能減退症、silver綜合徵等所特有的體徵，如皮膚色素斑、異常頭顱外形，並注意有無神經系統異常的體徵。檢查皮膚時應注意皮膚色素改變，有無粉刺、毛髮生長、皮脂分泌過多，有無男性化表現等；③腹部、盆腔檢查，注意有無腹痛、腹部腫塊等。

用藥治療

本症治療的原則是消除病因，抑制性發育直至正常青春期年齡，儘量促使身高達到最終身長，注意情緒變化，必要時進行健康教育和性教育。

1.病因治療  對病因明確的首先針對病因治療，腫瘤能夠完全切除者治療效果及預後一般良好，而腫瘤不能完全切除者的預後不佳。若腫瘤不能完全切除可行部分切除並輔以放療或化療。對病因無法去除者如腦膜炎後遺症等，可採用藥物治療以控制或阻止病情發展，甲狀腺功能減退者於甲狀腺激素替代後，病情可消退，先天性腎上腺皮質增生患者，可採用皮質醇類激素治療，性發育變異一般不需治療，但需追蹤觀察。女性自主性濾泡囊腫，一般不考慮手術切除，可在腹腔鏡下，穿刺使較大的囊腫縮小或採用甲羥孕酮治療。

2.心理衛生諮詢  對特發性性早熟及時合理的心理諮詢是本病治療措施的重要內容。大多數病人最終發育除身高較一般人矮小外，其他完全正常，故不需特殊處理，但應對患兒和家屬做好解釋，告知本病的有關知識，使他(她)們解除顧慮，消除好奇、恐懼和害羞心理，一旦患兒進入正常的青春發育期年齡和發育成熟年齡，即與周圍同伴完全一樣。在患兒性發育過程中應特別提醒家長注意保護兒童，避免遭受凌辱，造成身心創傷。

3.特發性性早熟的藥物治療  主要目的是抑制排卵，促使性發育推遲，阻止行經及骨骺過早融合，以防止成年後身材矮小。抑制性發育的藥物有甲羥孕酮、氯地孕酮、環丙孕酮等，上述藥物對抑制性發育效果較理想，往往性徵發育中止，但身高繼續增加，骨骺提早融合，以致最終身長低於應有身長。近年套用GnRH激動劑治療真性性早熟取得較理想效果，可抑制性發育，又可控制身高增加。

(1)甲羥孕酮(安宮黃體酮)：為最常用藥物，可抑制中樞促性腺激素的分泌，對性激素的合成有直接作用。可使發育的乳腺縮小，甚至退化到未發育狀態；白帶減少或消失，月經停止；對骨骼的生長無抑制作用，骨骺提早融合。主要副作用為因其有輕度糖皮質激素作用，可抑制ACTH和皮質醇分泌，使攝食量和體重增加，有誘發糖尿病和高血壓風險。用量：2次/d，每次5～10mg；若肌內注射，100～200mg/m2，每1～2周1次。

(2)醋酸氯地孕酮(Chlormadinone acetate)：具有拮抗促性腺激素分泌和拮抗雄性激素的作用，副作用較甲羥孕酮少，用量2～4mg/d，療程依據療效而定。

(3)環丙孕酮(Cyproterone)：具有抗雄激素、抗促性腺激素和孕酮類作用的特性。因此其缺點與酯酸甲孕酮類同，但具有抑制ACTH分泌，使皮質醇降低的作用。用藥後可出現疲勞、乏力等不良反應，常用量為每天每平方米體表面積70～100mg，分2次服用，或每2～4周肌內注射100～200mg/m2。

(4)GnRH類似物(GnRH-analogue)或GnRH激動劑(GnRH agonist，GnRH-A)：

近年來套用上述藥物治療特發性性早熟，取得較好效果。目前GnRH-A已作為治療性早熟的首選用藥，不論特發性還是錯構瘤所致真性性早熟均有良好效果。但一般認為，使用GnRH激動劑的指征是：①女孩或男孩的第二性徵發育、身高增加速度和骨齡在6個月～1年內增加明顯者(如大於年齡的2.5倍標準差)；②血睪酮持續升高，＞2.5nmol/L(＞75ng/dl)的男孩(8歲以前)；③血雌二醇≥36pmol/L(≥10pg/ml)者；④9歲以前女孩已有月經來潮者；⑤存在嚴重精神-心理壓力或異常，而父母迫切要求給予治療時；⑥對由於中樞神經系統器質性病變引起的性早熟，特別是伴有GH缺乏者，必須儘早套用GnRH激動劑治療，並同時積極治療原發病。本劑開始套用時可激發促性腺激素釋放，較長期套用，因降調節作用而使垂體處於去敏感狀態，從而使促性腺激素明顯減少，性激素合成減少，生物效應下降。。

飲食保健

飲食宜清淡為主，注意衛生，合理搭配膳食。

預防護理

隨著人們生活水平的提高和獨生子女日益增多，隨意給健康兒童進食補品的現象較為普遍。據調查，約有15%的兒童發育提前，有性早熟趨勢。為防止兒童性早熟的發生，應該注意以下幾點：

1.兒童應在醫生的指導下服用營養滋補劑，根據生理需要補充營養。兒童性早熟常有服用人參蜂王漿、花粉、雞胚寶寶素、甘草、冬蟲夏草等補品史，這些食品雖含有多種營養物質，但又含有促性腺激素類物質，兒童過多攝入這類補品可能誘發性早熟。所以不隨便給兒童進食補品，對預防性早熟的發生是十分重要的。

2.社會、學校和家長都要重視避免不宜兒童的傳媒因素。因為這些媒介因素可直接刺激兒童的大腦皮質活動，提前使兒童產生錯誤的性觀念。

3.防止誤服避孕藥所致的兒童假性性早熟。育齡母親應將避孕藥切實保管妥當。

4.家庭應給孩子創造適合兒童身心發展的教育環境。讓孩子有充實豐富的生活內容，避免孩子以成人的衣著打扮，使孩子在生理和心理上都符合年齡特點，保持美好的童真。

病理病因

分類：

1.真性性早熟  由促性腺激素增高引起。促性腺激素增高引起卵泡發育，乃至排卵而具有生育能力，此為同性性早熟或完全性性早熟。最典型的病例是秘魯的Lina Medinam，她5歲零10個月時妊娠足月，剖宮產分娩。

2.假性性早熟  由性腺類固醇增高引起，如雌激素增高，發生同性性早熟，雄激素增高，則發生異性性早熟，均為不完全性性早熟，無生育能力。

疾病診斷

性早熟早期只有乳腺發育時不易與單純性乳腺過早發育鑑別，但如果進行嚴密的隨訪觀察其鑑別不難。性早熟幼女子宮及卵巢大小明顯增加，GnRH刺激後的LH/FSH常＞1，而單純乳腺過早發育者子宮、卵巢大小沒有變化，且刺激後LH/TSH常＜1。對腎上腺功能早現者要注意與腎上腺皮質增生症及產生雄激素的腫瘤鑑別，前者僅表現為陰毛和腋毛早現，不會有其他性徵發育，而後者伴有體毛增多，身高、體重迅速增長，骨齡提前，出現痤瘡、嗓音變粗等。

女性性早熟診斷及鑑別診斷程式見圖1。

檢查方法

實驗室檢查：

1.性激素和促性腺激素測定  性激素和促性腺激素的分泌有明顯的年齡特點。2歲前男、女兒童血中FSH，女童血中雌二醇和男童睪酮含量皆較高，而2歲後明顯下降，至青春期開始後再度升高。青春發育開始前男童血睪酮＜1.75nmol/L，雌二醇＜37.5pmol/l；女童睪酮＜0.7nmol/L，雌二醇＜75.0pmol/L。真性性早熟時，LH、FSH升高，並有周期性變化，未完全建立周期性反饋關係之前出現晝夜波動，夜間睡眠時升高。特發性性早熟患兒血清FSH、LH、睪酮及雌二醇含量均較正常同齡兒升高，但由於正常高限與病理性低限有重疊現象，無嚴格的界限，故其診斷參考價值較少(尤其是早期)。必要時測定DHEAS、孕酮、17-羥孕酮、HCG。DHEAS與實際年齡和骨齡的關係能反映腎上腺功能初現，有助於真性性早熟的診斷。當促性腺激素未升高，而雌激素升高時應考慮卵巢或腎上腺腫瘤，若雄激素明顯升高應考慮有異源性HCG分泌，血孕酮升高提示為黃體瘤。

2.GnRH或氯米芬興奮試驗  可了解下丘腦-垂體的功能狀態。

(1)GnRH興奮試驗：真性性早熟注射GnRH後30min即見LH、FSH較基礎值增高2倍或更高，而假性性早熟和下丘腦-垂體-性腺軸功能尚未完全成熟的真性性早熟，無反應或反應低下。乳腺過早發育者，該試驗的反應為FSH峰值明顯升高，而LH反應不明顯，過去認為單純促LH的反應情況，可鑑別單純乳腺過早發育與中樞性性早熟。近年研究發現4歲以下單純乳腺過早發育的嬰幼兒，該試驗LH反應高峰值可＞20 U/L，因而認為4歲以下的嬰幼兒不能單憑LH反應情況來鑑別單純乳腺過早發育與中樞性性早熟，而要結合FSH對GnRH刺激的反應性進行判斷。一般認為中樞性性早熟，GnRH刺激後LH/FSH＞1，而單純性乳腺早過發育，LH/FSH＜1。

(2)氯米芬興奮試驗：對判斷下丘腦-垂體-性腺軸成熟與否有一定價值，但目前已較少套用，試驗前測FSH、LH作為基礎水平，隨後服用氯米芬100mg，連續5天，第6天複測FSH、LH後，若較基礎值升高50%，說明下丘腦-垂體-性腺軸成熟。有助於鑑別真性與假性性早熟。

3.尿17-酮測定  先天性腎上腺皮質增生或腎上腺癌患者，尿17-酮增加，可行地塞米松抑制試驗，腎上腺癌患者尿17-酮增加不能被小劑量地塞米松抑制。先天性腎上腺皮質增生按不同類型有血漿17-羥孕酮升高，血漿11-去氧皮質酮升高，尿孕三醇增加。

4.FT3、FT4和TSH測定有助於反映甲狀腺功能。

5.陰道脫落細胞塗片檢查雌激素水平，真性性早熟者，雌激素水平呈周期性變化，而假性性早熟者呈持續性升高。

6.基礎體溫如為雙相，提示有排卵，為真性性早熟。目前無相關資料。

其他輔助檢查：

1.左腕部X線照片測定骨齡，骨齡超過實際年齡2歲以上者考慮為性早熟，骨齡延遲者提示甲狀腺功能低下。

2.蝶鞍X線照片、眼底、視野檢查等，有助於了解有無顱內病變，鞍上鈣化提示顱咽管瘤，松果體鈣化並蝶鞍擴大、變形提示顱內腫瘤，顱內腫瘤可引起眼底視盤水腫和視野改變。

3.腦電圖、腦地形圖  腦器官性病變時，常有異常改變，部分特發性性早熟患兒，腦電圖出現瀰漫性異常，包括不正常的慢波伴陣發性活動以及尖波、棘波等改變。

4.腹部和盆腔B超檢查，可了解腎上腺和卵巢、子宮大小及形態，以及卵巢情況。

5.CT和MRI檢查  CT和MRI頭部檢查可了解顱內病變，特別有助於明確顱內腫瘤，對於排除繼發性真性性早熟亦有重要價值，而特發性真性性早熟上述檢查均正常。對於鑑別腎上腺腫瘤及卵巢腫瘤也有重要價值。有人在用MRI診斷中樞性性早熟時，根據垂體上部表現凹面程度進行分級(1級明顯凹陷，2級輕度凹陷，3級扁平，4級輕度凸出，5級明顯凸出)，認為垂體分級對青春期前期兒童性早熟診斷有重要價值，4級以上者可高度懷疑中樞性性早熟可能。

併發症

一般無併發症，但有骨骺提前閉合，最後個子矮小。有些性早熟女孩表現為壓抑，或行為過激，可有卵巢囊腫。

預後

預後取決於其病因及其治療的及時性。原發性甲狀腺功能低下症及CAH的預後良好，卵巢顆粒細胞瘤約20%為惡性，卵巢男性細胞瘤約25%為惡性，任何腫瘤已有轉移者預後不良。

體質性性早熟者成年後身高較矮，平均為1.52m，多數正常行經及生育，其絕經年齡及壽命不受影響，但需6～12個月隨診一次，注意發現潛在的病理因素。

發病機制

1.真性性早熟  系完全性同性性早熟。由於性腺軸提前發育、青春期過早來臨，性成熟過程按正常青春期順序進行，下丘腦-垂體-性腺軸功能建立，有排卵性月經周期，有生育力。

(1)特發性性早熟：特發性性早熟(idiopathic precocious puberty)也稱體質性或功能性性早熟，是小兒真性性早熟的常見原因，占女孩性早熟的80%～90%。

病因不明，經仔細檢查未發現任何病理變化，但約半數患兒的腦電圖有異常表現，促性腺激素及性激素基礎水平增高。LH脈衝頻率及幅度，對GnRH刺激反應均在正常的青春期範圍內。其發病機制迄今尚未完全明了，可能由於某些尚未明確的原因使中樞神經系統生理髮動點或下丘腦對性腺發育的抑制失去控制，下丘腦的GnRH或垂體促性腺激素過早分泌增加所致。本病有家族發病傾向，以男性較為明顯，女孩多為偶發性，很少見。屬常染色體隱性遺傳，家族史陽性的患兒起病較晚，病情相對較輕(男孩在7歲以後，女孩多在6歲以後)，並且男孩的發生率較女孩多。

一般先有乳腺發育，繼之或同時出現陰毛，多數情況下陰毛隨同外生殖器的發育而出現。隨著外生殖器的發育，腋毛和月經隨之出現，月經周期開始不規則，不排卵。當卵巢完全成熟後月經周期逐漸變規律並出現排卵，此時女孩有可能妊娠。文獻中曾有5.5歲女孩懷孕的報導。在性發育過程中其身高、體重增長和骨骼成熟相應加速。這種快速生長主要是由於性腺類固醇激素可刺激GH和IGF-1的升高。但並非所有的患者發育速度都增快，也有發育速度緩慢或時快時慢的情況。由於骨骺閉合提前，出現童年高，成年矮小發育曲線，約1/3的患兒成年身高不足152cm，牙齒和智力的發育一般與其年齡相一致。患者除身高矮於一般群體外，其餘均正常，其精神心理狀態與實際年齡相稱，性早熟患者生長激素結合蛋白(GHBP)明顯升高，但與身高、年齡、青春分期、IGF-1及睪酮/雌二醇水平無關，而可能與體脂含量增高有關。

性早熟女孩並不出現過早閉經，但在成年期發生乳腺癌的危險性往往高於正常人，性腺類固醇激素、LH和LH脈衝頻率與幅度如同青春期，6歲以上起病的女孩往往可伴有腎上腺功能初現提前。

(2)中樞神經系統疾病所致的真性性早熟：中樞神經腫瘤或非腫瘤性病變如腦積水、感染、囊腫、創傷等可引起真性性早熟。占女性性早熟10%左右。其中半數以上為腫瘤所致。常見腫瘤有松果體瘤、視神經膠質瘤、下丘腦錯構瘤、鞍上畸胎瘤、神經纖維瘤、星形細胞瘤、室管膜瘤等。

顱內病變如何激發青春期提前至今尚未明了。可能是顱內腫瘤的局部浸潤、瘢痕結構和顱內壓增高等原因，影響了腦內抑制GnRH脈衝發生器的神經通路。GnRH脈衝提前出現，而啟動青春期發育，出現性早熟症狀。如錯構瘤是一種非進行性生長的腫瘤，這種腫瘤由異位激素分泌性神經元、纖維束和膠質細胞組成，異位GnRH分泌細胞脈衝式釋放GnRH。已有報導這種腫瘤中含GnRH的纖維與下丘腦正中隆起相連，但錯構瘤引起的GnRH釋放不受內在中樞神經系