奎寧

奎寧（Quinine），俗稱金雞納霜，茜草科植物金雞納樹及其同屬植物的樹皮中的主要生物鹼，化學稱為金雞納鹼。1820年P.J.佩爾蒂埃和J.B.卡芳杜首先製得純品，它是一種可可鹼和4-甲氧基喹啉類抗瘧藥，是快速血液裂殖體殺滅劑。

基本介紹

• 中文名：奎寧
• 外文名：quinine
• CAS號：130-95-0
• 分子式：C20H24N2O2

化合物簡介

中文名稱：奎寧

中文別名：金雞納霜;金雞納鹼;規寧;雞納鹼;

英文名稱：quinine

英文別名：Chinin;Cinchonan-9-ol, 6‘-methoxy-, (8α,9R)-;Cinchonan-9-ol, 6'-methoxy-, (8alpha,9R)-;Kinin;Kinidin-d3;Quinina;(R)-(6-Methoxyquinolin-4-yl)((1R,2R,4R,5S)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanol;QUININE;chinine;Pitayin-d3;Quinine;Quinie;

CAS號：130-95-0

MDL號：MFCD00198096

EINECS號：205-003-2

RTECS號：VA6020000

BRN號：91867

PubChem號：24848751

分子式：C₂₀H₂₄N₂O₂

結構式：

分子量：324.41700

精確質量：324.18400

PSA：45.59000

LogP：3.11110

物化性質

外觀與性狀：斜方晶系的針狀物，無味

密度：1.21g/cm³

熔點：176-177ºC

沸點：495.9ºC at 760mmHg

閃點：253.7ºC

折射率：1.625 (15ºC)

穩定性：Stable under normal temperatures and pressures. May discolor on exposure to light.

儲存條件：Store in a tightly closed container. Store in a cool, dry, well-ventilated area away from incompatible substances. Store below 40ºC.

蒸汽壓：0mmHg at 25°C

安全信息

包裝等級：III

危險類別：6.1(b)

海關編碼：29392110

危險品運輸編碼：UN 1544

WGK Germany：3

危險類別碼：R22; R36/37/38

安全說明：S26-S37/39

危險品標誌：Xn

分子結構數據

1、 摩爾折射率：95.78

2、 摩爾體積（cm/mol）：266.3

3、 等張比容（90.2K）：728.7

4、 表面張力（dyne/cm）：56.0

5、 極化率（10cm）：37.97

計算化學數據

1、 疏水參數計算參考值（XlogP）：2.9

2、 氫鍵供體數量：1

3、 氫鍵受體數量：4

4、 可旋轉化學鍵數量：4

5、 互變異構體數量：

6、 拓撲分子極性表面積（TPSA）：45.6

7、 重原子數量：24

8、 表面電荷：0

9、 複雜度：457

10、同位素原子數量：0

11、確定原子立構中心數量：4

12、不確定原子立構中心數量：0

13、確定化學鍵立構中心數量：0

14、不確定化學鍵立構中心數量：0

15、共價鍵單元數量：1

合成方法

將金雞納樹的樹皮或根皮去雜，乾燥，粉碎後與鹼石灰混合均勻。再用石油醚反覆抽提，合併提取液，澄清後加入稀硫酸萃取，酸層濃縮結晶後便得硫酸奎寧。製成品有酸性硫酸奎寧和中性硫酸奎寧兩種存在形式。酸性硫酸奎寧是一分子硫酸與一分子奎寧所形成的鹽，其水溶性好且水溶液呈酸性。中性硫酸奎寧是兩分子奎寧與一分硫酸所形成的鹽，其水溶液呈中性但水溶性較差。醫藥常用的是酸性硫酸奎寧。

用途

奎寧對惡性瘧的紅細胞內型症原蟲有抑制其繁殖或將其殺滅的作用，是一種重要的抗瘧藥。奎寧還有抑制心肌收縮力及增加子宮節律性收縮的作用。

安全術語

S26In case of contact with eyes，rinse immediately with plenty of water and seek medical advice。

不慎與眼睛接觸後，請立即用大量清水沖洗並徵求醫生意見。

S37/39Wear suitable gloves and eye/face protection

戴適當的手套和護目鏡或面具。

風險術語

R22Harmful if swallowed。

吞食有害。

R36/37/38Irritating to eyes, respiratory system and skin。

刺激眼睛、呼吸系統和皮膚。

奎寧的發現

瘧疾曾是熱帶、亞熱帶地區猖撅流行的疾病，曾奪走成千上萬人的生命。南美洲的印第安人發現了金雞納樹的樹皮能治瘧疾病。他們將樹皮剝下，晾乾後研成粉末，用以治療瘧疾。印第安人嚴守“金雞納”的秘密，規定如果誰把這種藥的秘密泄露繪外族人，就要受到嚴厲的制裁。

據說在17世紀時，有一位西班牙伯爵帶著他心愛的妻子埃娜一起來到秘魯首都利馬。不幸，他的妻子染上了瘧疾病，一位印第安姑娘看護她，看到她的病情日益加重，決定悄悄為她治病。她的所做所為伯爵都悄悄看在眼裡，他認為印第安姑娘要謀害他妻子，要懲處她，她不得已講出了“金雞納樹”的秘密。埃娜痊癒後，西班牙人就帶著這種樹皮回到歐洲。

17世紀末，奎寧由歐洲傳入我國，曾稱為“金雞納霜”，當時是非常罕見的藥。後來，瑞典科學家裡納尤斯對這種植物的樹皮進行了認真的研究，提取出了其中的有效成分，起名為“奎寧”。“奎寧”這個詞在秘魯文字中是樹皮的意思。隨著醫學上對奎寧需要量的增長，人們希望此天然藥物能以人工方法製造出來。英國化學家霍夫曼構想奎寧可能從煤油的衍生物中製造出來，結果沒有成功。直到1945年，奎寧才實現了人工合成。

相關藥品說明

藥理作用

本藥是喹啉類衍生物，對各種瘧原蟲的紅細胞內期裂殖體均有較強的殺滅作用。本藥能與瘧原蟲的DNA結合，形成複合物，抑制DNA的複製和RNA的轉錄，從而抑制原蟲的蛋白合成，但作用較氯喹為弱。本藥也能降低瘧原蟲氧耗量，抑制瘧原蟲內的磷酸化酶而干擾其糖代謝。本藥還引起瘧色素凝集，但發展緩慢，很少形成大團塊。在血液中，一定濃度的本藥可導致被寄生紅細胞早熟破裂，從而阻止裂殖體成熟。本藥對紅外期無效，不能根治良性瘧。長療程可根治惡性瘧，但對惡性瘧的配子體亦無直接作用，故不能中斷傳播。此外，本藥對心肌有抑制作用，可延長不應期，減慢傳導，井減弱其收縮力。對妊娠子宮有微弱的興奮作用。

藥動學

口服吸收迅速而完全，1～3h血藥濃度達峰值。本藥吸收後分布於全身組織，以肝臟濃度最高，肺、腎、脾次之，骨骼肌和神經組織中最少，其蛋白結合率約為70%。本藥在肝中被氧化分解，其代謝物及少量原形藥(約10%)經腎排泄，服藥後15min即出現於尿中，24h後幾乎全部排出，故本藥無蓄積性。半衰期為8.5h。

適應症

用於對耐氯喹惡性瘧、腦型瘧、間日瘧等多種瘧疾的防治。

禁忌症

1. 孕婦禁用，奎寧有催產作用，可通過胎盤，引起胎兒聽力損害及中樞神經系統、四肢的先天缺損。哺乳期婦女慎用。
2. 對於哮喘病人、心房顫動及其他嚴重心臟疾患、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏、重症肌無力、視神經炎患者均應慎用。
3. 心肌病及孕婦禁用。

用法用量

1. 成人：(1)口服給藥：①治療耐氯喹惡性瘧：採用硫酸奎寧，每次300～600mg，每天3次，療程7天；②控制間日瘧症狀：本藥已不作為首選藥。必要時可服重硫酸奎寧，第1天每次480mg，第2天始每次360mg，每天3次，連服7天。(2)靜脈滴註：耐氯喹惡性瘧中的重症(如腦型瘧)：可用二鹽酸奎寧，按5～10mg/kg(最高量500mg)加入500ml氯化鈉注射劑中，4h滴完，12h後重複1次。病情好轉後改口服。
2. 兒童：(1)口服給藥：治療耐氯喹惡性瘧：採用硫酸奎寧，療程10天。每天分2～3次服，每天量按年齡計分別為：①小於1歲者100～200mg；②1～3歲者200～300mg；③4～6歲者300～500mg；④7～11歲者500～1000mg。(2)靜脈滴註：耐氯喹惡性瘧中的重症(如腦型瘧)：同成人。

不良反應

①奎寧每日用量超過1g或連用較久，常致金雞納反應，此與水楊酸反應大致相似，有耳鳴、頭痛、噁心、嘔吐，視力聽力減退等症狀，嚴重者產生暫時性耳聾，停藥後常可恢復；②24小時內劑量大於4g時，可直接損害神經組織並收縮視網膜血管，出現視野縮小、復視、弱視等；③大劑量中毒時，除上述反應加重外，由於抑制心肌、擴張外周血管而致血壓驟降、呼吸變慢變淺、發熱、煩躁、讒妄等，多死於呼吸麻痹；④奎寧致死量約8g；⑤少數病人對奎寧高度敏感，小量即可引起嚴重金雞納反應；⑥少數惡性瘧患者使用小量奎寧可發生急性溶血（黑尿熱）致死；⑦奎寧還可引起皮疹、瘙癢、哮喘等。

奎寧飲品

白細胞減少，頭痛，眩暈，耳鳴，可引起胃腸道反應：噁心嘔吐，食欲不振，腹脹，腹瀉。視物模糊（復視），聽力下降。特異質者出現急性溶血，血管神經性水腫，支氣管哮喘。劑量過大時有心源性虛脫，心動過速，呼吸困難，妊娠期可引起流產。光敏反應。嚴重過量時呼吸困難，死亡。

【心血管系統】高度敏感的人長期套用正常量，或過量，心電圖上可見QRS增寬、ST延長、T波改變、傳導紊亂或室性心動過速。嚴重中毒者可發生循環虛脫。

【呼吸系統】可出現過敏性哮喘，奎寧中毒時可導致呼吸受抑制。

【神經系統】可出現頭痛、耳鳴、眩暈，中毒可引起驚厥及昏迷。也可發生肌病。

【消化系統】常見有噁心，過量可致有腹痛及腹瀉。1例發生肉芽腫性肝炎，表現為發熱、噁心、嘔吐及多關節痛。

【泌尿系統】奎寧中毒時可發生腎衰，可能由於循環衰竭之故。

【造血系統】可發生血小板減少，敏感的人甚至小劑量即可出現血小板減少、血小板減少性紫癜或急性血管內溶血伴腎損害或腎衰。套用奎寧治療時可發生溶血性貧血，即過去所謂的黑水熱。個別病例可發生粒細胞減少。

【內分泌、代謝】奎寧可致血糖降低，甚至發生低血糖症，同時血中胰島素濃度升高。

【特殊器官】黑朦是最嚴重的不良反應，最明顯的症狀是視野縮小及視力喪失，停藥後可恢復。在早期套用星狀神經節封閉治療黑朦有效。急性奎寧中毒時，首先出現瞳孔擴大，對光反應存在，個別病例的瞳孔可出現蠕動樣運動，隨後視力完全喪失，多數患者是一過性的，少數為永久性失明。奎寧過量時常見有耳鳴，連續長期套用可致永久性聽力障礙。

【皮膚】奎寧皮疹是過敏反應的表現，有發生對陽光過敏者。局部敷奎寧可發生接觸性皮炎和對光過敏。

注意事項

1.慎用：(1)哺乳期婦女；(2)哮喘患者；(3)心房顫動及其他嚴重心臟疾患患者；(4)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏患者；(5)重症肌無力患者；(6)視神經炎患者。

2.藥物對檢驗值或診斷的影響：可干擾17-羥類固醇的測定。

3.因為不能預知瘧疾和慢性肝病相互作用對血漿游離奎寧濃度的影響結果，故肝病患者使用本藥要特別小心，應密切監測心電圖，檢查有無QT間期的延長等。

4.治療兒童嚴重瘧疾時，建議監測血藥濃度。

相互作用

1. 尿液鹼化藥如碳酸氫鈉等，可增加腎小管對本藥的重吸收，導致本藥血藥濃度與毒性的增加。
2. 奎尼丁與本藥合用，金雞納反應可增加。
3. 西咪替丁可減緩本藥排泄，使半衰期延長49%，從而加重毒性反應。
4. 本藥與布克利嗪、賽克力嗪、美克利嗪、吩噻嗪類、噻噸類、曲美苄胺(trimethofenzamide)合用可導致耳鳴、眩暈。
5. 與強心苷聯用後，部分患者血漿中的強心苷濃度明顯升高(如地高辛血藥濃度升高60%)，易發生中毒反應。
6. 降血糖藥與本藥聯用可出現嚴重低血糖。
7. 肌肉鬆弛藥(如琥珀膽鹼、筒箭毒鹼等)與本藥合用，可致呼吸抑制。
8. 維生素K可增加本藥的吸收。
9. 與硝苯地平(硝苯啶)合用，游離的本藥濃度增加。
10. 本藥可降低氟卡尼代謝率達19%。
11. 利福平可降低本藥血藥濃度和療效。
12. 制酸藥及含鋁製劑能延緩或減少本藥的吸收。
13. 抗凝藥與本藥合用，抗凝作用可增強。

臨床中毒表現

1，口服常見不良反應有頭痛、頭昏、眼花、食欲不振、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮膚瘙癢、皮疹、耳鳴和煩躁等。長期套用正常量或過量，可能會有較嚴重心臟反應。心電圖上出現QRS波增寬，QT延長，T波改變，傳導紊亂或室性心動過速，嚴重者可發生循環虛脫。腎衰竭可能由循環衰竭引所致。

2，大劑量攝入中毒或靜脈投藥時，由於心肌抑制，外周血管擴張，可使血壓驟降，呼吸變慢變淺，發熱、煩躁不安或譫妄等。

3，金雞納中毒綜合徵：少數病人對本品過敏，小量就可引起本綜合徵：耳鳴、頭痛、頭昏、視力障礙、眩暈綜合徵。重者可引起心臟傳導紊亂、室性心動過速、腹痛、腹瀉、呼吸抑制、腎功能減退、暫時性耳聾等。

4，奎寧黑蒙是最嚴重的不良反應。首先出現瞳孔擴大，對光反射存在。最明顯的表現是視野縮小，甚至視力喪失。眼底檢查可見動脈變窄，一般停藥後可恢復，少數病人為永久性失明。

5，少數惡性瘧患者使用本品可發生急性血管內溶血，黑尿熱伴腎功能損害或腎衰竭致死。

6，個別病人用藥中發生粒細胞減少或血小板減少。罕見過敏性休克發生。有刺激子宮壁的作用，引起孕婦流產。

7，中毒性弱視是人體吸收了外來的毒性物質使視神經纖維變性，引起勢力障礙。中毒性弱視的臨床表現已為人們所知，但對有關的中毒性視神經病變的發病機制了解很少。一般多雙眼發病，多侵犯視交叉以下的視神經或視網膜神經節細胞層，因此不出現偏盲性視野改變。

中毒措施

1，心電圖出現異常或出現金雞納綜合徵者立即停藥，並給予對症支持治療。

2，黑蒙的早期除停藥外，可套用星狀神經封閉治療。

3，發生血管內溶血，黑尿熱者，立即停藥。絕對臥床休息，靜脈注射葡萄糖液和低分子聚糖以改善微循環；5%碳酸氫鈉250～500ml靜脈滴注以防腎小管堵塞;套用腎上腺皮質激素控制溶血;貧血嚴重者可酌情輸血。急性腎衰竭者予以相應處理。

4，口服奎寧後在完全吸收分布到組織前，用血液灌流治療，能有效予以淨化。腎衰竭時可予血液透析或腹膜透析。

專家點評

本品曾為控制瘧疾症狀的抗瘧藥，但因其作用較弱，不良反應較多，現已不常用作抗瘧藥，只用作對氯喹具有耐藥性的惡性瘧患者，亦用於夜間發作的腓腸肌痙攣。由於奎寧口服吸收較好，多採用口服給藥，僅在搶救腦型瘧疾患者時採用靜脈給藥。