多種羧化酶缺乏症

多種羧化酶缺乏症（multiple carboxylase deficiency）是一種罕見的生物素代謝相關的有機酸血症。因參與生物素代謝的全羧化酶合成酶缺乏（HCSD）或生物素酶缺乏（BTD）所致。是一種常染色體隱性遺傳代謝性疾病。

病因

生物素(維生素H、輔酶R)是一種水溶性B族維生素，它廣泛存在於多種食物中,如酵母、蛋黃及動物內臟，但含量很低。此外,它還可以由細菌及某些植物合成。人體腸道中的微生物可以合成生物素,滿足人體所需,因而生物素缺乏並不多見。生物素分布於全身各個組織中,其中在肝臟、腎臟中含量最高。人體內有5種依賴生物素的羧化酶:丙醯輔酶A羧化酶、3-甲基巴豆醯輔酶A羧化酶、丙酮酸羧化酶及兩種形式的乙醯輔酶A羧化酶。這些酶參與糖原異生、脂肪酸合成及支鏈胺基酸分解代謝反應的關鍵步驟，對糖、脂肪、蛋白質及核酸的代謝起重要作用。在正常生理條件下,生物素在全羧化酶合成酶催化下與這些羧化酶的脫輔基蛋白相結合生成有活性的羧化酶,而生物素酶則將生物素從降解的羧化酶上裂解下來,使生物素被循環利用。

多種羧化酶缺乏症主要因生物素酶缺乏(BTD)及全羧化酶合成酶缺乏(HCSD)所致。BTD患者由於生物素酶活性下降,使生物胞素及食物中蛋白結合生物素裂解成生物素減少,影響生物素的體內再循環及腸道吸收,導致內源性生物素不足；HCSD患者由於全羧化酶合成酶活性下降,不能催化生物素與生物素依賴的羧化酶(乙醯CoA羧化酶,丙醯CoA羧化酶,丙酮酸羧化酶及3-甲基巴豆醯CoA羧化酶)的結合。兩種酶缺乏均可影響生物素依賴的羧化酶的活性,使脂肪酸合成、糖原異生及胺基酸的分解代謝發生障礙,乳酸、3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆醯甘氨酸、甲基枸櫞酸及3-羥基丙酸等異常代謝產物在體內蓄積,出現不同程度的臨床症狀。

遺傳學

多種羧化酶缺乏症是一種常染色體隱性遺傳病，其中全羧化酶合成酶缺乏型（HCSD）的致病基因位於HLCS基因（21q22.13），該基因負責編碼全羧化酶合成酶，其基因突變會造成全羧化酶合成酶缺陷而造成多種羧化酶缺乏症。

BTD基因（3p25）編碼生物素酶的合成，其發生基因突變會造成生物素酶的缺陷，引起生物素酶缺乏症。

症狀

全羧化酶合成酶缺乏型（HCSD）

多數患兒於出生後數天內即發病,但亦可於生後數小時或出生後15個月才發病。發病初期皮膚表現為頭部脂溢性皮炎,受累頭髮變細、脫落,嚴重者可全禿,睫毛及眉毛亦可脫落。皮損亦可累及口周、鼻周及其他褶皺部位。此外還可伴有多種難治性皮損,如濕疹、全身性紅斑、脫屑以及尿布皮炎等。患兒常伴有呼吸急促或暫停,出現代謝性酸中毒時症狀更明顯。此外還可有餵養困難、生長發育遲緩、嘔吐、骨骼肌張力減退、嗜睡及驚厥發作等,後者對抗驚厥藥反應差,嚴重者可出現酮症酸中毒性昏迷。患兒血氨輕度升高,尿中有機酸聚積,包括甲基檸檬酸、乳酸、3-羥基異戊酸、3-羥基丙酸及3-甲基巴豆醯甘氨酸等均升高。此型患兒用生物素治療效果不佳。

生物素基酶缺乏型（BTD）

該型又稱遲髮型,多於青少年期發病。皮損類似於全羧化酶合成酶缺乏型,如脂溢性皮炎、腔口周圍皮炎、濕疹、過敏性皮炎等。頭髮乾燥、細軟、稀疏、易脫落,但髮根仍完好。患兒常繼發感染,以白念珠菌感染最常見。其他表現有肌痙攣、肌張力減退、共濟失調、痙攣性癱瘓、神經性耳聾、視神經萎縮等,這些表現可間歇性發生或逐步加重,也可延遲發生,應激時常引起急性發病。部分患者尚有脊髓、腦白質、錐體外系受累。少數患者並髮結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、口角炎、會陰炎等。25%-50%的患兒有呼吸困難,表現為喘鳴、通氣過度及窒息,給予氧氣療法及支氣管擴張劑無效。患者多伴有酮症酸中毒、高血氨血症和有機酸尿,通常以3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆醯甘氨酸、3-羥基丙酸、甲基檸檬酸及乳酸升高顯著。此型患者及時補充生物素預後良好。

診斷

當幼兒或青少年出現不可解釋的驚厥發作,並且伴有難以糾正的代謝性酸中毒,尤其是伴有酮症酸中毒及皮膚改變時應考慮到生物素缺乏的可能。由於臨床表現缺乏特異性,因而強調進行輔助檢查,目前酶學檢查仍是最可靠的檢測手段。診斷要點如下:

①臨床表現多樣,常伴有多系統受累,不能用一種系統性疾病來解釋;

②有難治性皮膚損害,如口腔周圍皮炎、濕疹及脫髮等;

③明顯的神經系統症狀,如驚厥、肌痙攣等,應激常引起急性發病;

④急性發作期生化檢查發現酮症酸中毒、乳酸血症、高血氨、低血糖等代謝紊亂;

⑤尿標本的氣相色譜-質譜(GC/MS)檢查提示乳酸、甲基檸檬酸、3-羥基丙酸、3-羥基異戊酸和3-甲基巴豆醯甘氨酸等有機酸水平異常增高;

⑥培養的成纖維細胞及血清酶學檢測提示全羧化酶合成酶或是生物素基酶活性缺失,這是確診的依據。

隨著串聯質譜(MS/MS)和氣相色譜-質譜(GC/MS)技術的發展,對臨床高度懷疑MCD者進行MS/MS和GC/MS檢測,可早期診斷、及時對症治療、降低誤診率及病死率。
為提高生存率及生活質量,一些已開發國家已經採取措施對高危人群進行監測。產前診斷通過測定羊水中甲基枸櫞酸、3-羥基異戊酸水平以及羊水細胞中全羧化酶合成酶的活性來確診胎兒是否患有本病。此外還可套用GC/MS進行尿液有機酸分析對新生兒進行篩查。

鑑別

本病應與腸病性肢端皮炎、必需脂肪酸缺乏、重金屬中毒、皮膚黏膜淋巴結綜合徵、自身免疫性疾病和變態反應性疾病等多種疾病相鑑別。腸病性肢端皮炎多發生在嬰兒及兒童,以皮炎、脫髮以及反覆腹瀉為主要特徵,其皮損好發於肢端及腔口周圍,軀幹一般不受累。血鋅含量一般低於正常,鋅劑治療有效。必需脂肪酸缺乏症表現為全身皮膚乾燥,泛發性紅斑和間擦疹,亦可有瀰漫性脫髮,其皮膚表現與腸病性肢端皮炎相類似。患兒體內亞油酸減少,而油酸和棕櫚酸增加,脂質治療有效。皮膚黏膜淋巴結綜合徵的主要症狀為持續發熱,四肢末端發生多形性紅斑,雙眼結膜充血,口唇乾裂,口腔和咽部黏膜充血,頸淋巴結急性非化膿性增大。

治療

治療MCD的關鍵是早發現、早診斷、早治療。如早期套用生物素治療,MCD患兒生物素治療有效。有報導生物素與維生素A、B2、B6及煙酸聯合套用效果更佳,多數患兒經生物素治療2周內,臨床症狀明顯改善；部分HCSD患兒需要的生物素治療劑量大於BTD治療量，但有些病例即使在使用大劑量生物素治療後病情仍有進展。如疾病初期合併代謝性酸中毒或高氨血症時需補充肉鹼、限制蛋白質攝入、大量葡萄糖供能,糾正酸中毒。治療初期還可根據患兒情況給予左旋肉鹼、甲鈷胺、維生素C,並適當控制蛋白質和葡萄糖攝入量。對症進行康復治療有利於肢體功能的恢復。對可疑胎兒在其母孕20或23周后開始給予口服生物素,分娩後繼續服用。