《基於sigma-1受體的新型神經痛藥物研究》是依託華中科技大學，由張桂森擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於sigma-1受體的新型神經痛藥物研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張桂森
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
神經痛是一個世界性的醫學難題，目前還缺少安全、有效的神經痛治療藥物。尋找新的治療靶點，開發新穎化學結構的神經痛鎮痛藥物具有重要的科學價值和社會意義。Sigma-1受體是人體內一類獨特的受體，參與細胞的神經活動，調節細胞內信號轉導。以此為靶點的抗神經痛藥物研究是目前新型神經痛鎮痛劑的熱點。本項目提出發展基於Sigma-1受體拮抗劑的新型抗神經痛先導藥物，通過計算機輔助藥物設計和經典藥化理論，設計新型Sigma-1受體拮抗劑先導結構，發展新化合物的合成方法，建立系統的Sigma-1受體拮抗劑的神經痛鎮痛活性評價體系，並以此對新化合物進行體外、體內活性評價和初步安全性評價，探討構效關係，經最佳化獲得具有一定成藥性的先導結構藥物分子。本項目將為Sigma-1受體作為神經痛鎮痛劑的創新研究提供堅實的理論基礎和實驗依據，並促進醫學、神經生物學及交叉學科的發展和人才培養。
結題摘要
神經痛是一個世界性的醫學難題，目前還缺少安全、有效的神經痛治療藥物。尋找新的治療靶點，開發新穎化學結構的神經痛鎮痛藥物具有重要的科學價值和社會意義。Sigma-1受體是人體內一類獨特的受體，參與細胞的神經活動，調節細胞內信號轉導。以此為靶點的抗神經痛藥物研究是目前新型神經痛鎮痛劑的熱點。（1）本項目通過Discovery Studio 2.5設計、構建了sigma-1受體拮抗劑的3D-QSAR藥效團模型，並對模型進行了系統的評價。套用所構建的3D-QSAR藥效團模型，結合藥物分子構建的基本原理，設計合成了240多個化合物，所有化合物均未見文獻報導。（2）建立了sigma-1/2受體體外篩選方法，對所合成的化合物進行了篩選，得到20個具有sigma-1受體高親和性以及sigma-1/2受體高選擇性的化合物。（3）建立了較為系統的神經痛體內動物模型：先通過急性毒性實驗；然後通過福馬林誘導疼痛模型進行鎮痛活性初步評價；對在福馬林疼痛模型中有活性的化合物，選治療指數高的進行坐骨神經慢性壓迫損傷模型，最終得到2個在體內具有神經痛鎮痛活性的化合物。（4）對2個優選化合物初步安全性評價：通過與中樞神經調節相關的非靶點的體外篩選，發現2個優選化合物具有對非靶點受體的高選擇性；通過化合物對hERG通道親和性實驗，發現化合物LY001具有更高的心臟安全性；同時LY001在小鼠運動神經毒性模型中更安全。（5）對優選化合物LY001的大鼠體內藥代動力學研究，靜注給藥後半衰期10.57 h，血漿清除率3.38 L/h。經口服給藥後的達峰時間為0.5 h，峰濃度為17394.90 ng/mL，半衰期為3.81 h，AUC為55393.45 ng×h/mL，其絕對生物利用度為75.1%。綜合以上結果，優選化合物LY001作為sigma-1受體拮抗劑，具有明顯的神經痛鎮痛活性，同時受體選擇性好，安全係數高，對心臟和運動神經無明顯毒性，藥代動力學特徵好，具有發展成為具有自主智慧財產權的新型sigma-1受體拮抗劑類神經痛鎮痛藥物的潛力。
