《基於糖的大分子精確自組裝及生物學功能》是依託復旦大學，由陳國頌擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：基於糖的大分子精確自組裝及生物學功能
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：陳國頌
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
糖是三類最重要的生物大分子之一，“糖-蛋白”識別是生命體中重要和基本的自組裝驅動力，但迄今它在超分子自組裝研究中並未得到充分重視。在重大研究計畫的前期支持下，我們在“糖－蛋白”作用誘導蛋白質自組裝、含糖大分子組裝體的免疫功能研究方面取得重要進展，已超原計畫書預期。按照指南的要求，我們通過與免疫學者及蛋白質結構學者一道對相關研究的集成和凝練，提出本課題：圍繞“基於糖的大分子精確自組裝及生物學功能”開展深入研究，研究目標和內容包括：(1)實現在糖分子誘導下的具有重要功能的蛋白質的精確自組裝，將其發展為一個獨具特色且具有一定普遍意義的蛋白質自組裝新路線；(2)設計和製備各類含糖自組裝體，研究其在腫瘤微環境中對腫瘤相關巨噬細胞的極化作用和對補體系統的免疫激活，探索含糖組裝體在腫瘤免疫學領域的套用，期望能在腫瘤免疫治療方面有所突破。
結題摘要
按照項目計畫書，本項目重點研究“糖－蛋白”作用誘導的蛋白質精確組裝和模擬糖萼組裝體的免疫學功能這兩個方面。在“糖－蛋白”作用誘導的蛋白質精確組裝方面，按照計畫，我們進行了具有重要功能的糖結合蛋白質自組裝，使用Galectin-1研究了組裝過程並研究了組裝體對T細胞聚集和凋亡的抑制；深入探討了“誘導配體”的作用機理，包括誘導配體的鏈長效應、誘導配體雙重非共價作用與蛋白質相互作用的競爭、誘導配體與蛋白質表面靜電作用的貢獻等，同時我們結合布朗動力學模擬對組裝初始階段的原絲穩定性進行了探討。對於誘導蛋白質自組裝的超分子作用的擴展，我們引入了基於CB[8]的主客體相互作用、金屬配體作用，發現它們也可誘導蛋白質進行自組裝，並且在針對同種蛋白質時，能夠表現與基於羅丹明的誘導配體不同的機理和動力學。在模擬糖萼組裝體的免疫學功能方面，我們研究了模擬糖萼組裝體對腫瘤相關巨噬細胞(TAM)極化和功能的影響，發現該組裝體確實可以將免疫抑制的TAM，轉變為免疫激活，並研究了可能的分子通路，認為是NF-kB和STAT6共同作用的結果，且後者為主要因素；並進一步將模擬糖萼組裝體與免疫檢查點抑制劑aPD-L1聯用，發現可以顯著提高后者抗腫瘤的功效。同時，我們通過多種組裝手段，從組裝體的形貌和糖分子在膠束表面分布等多種因素對具有免疫效應的模擬糖萼組裝體結構進行了最佳化。進一步，我們將腫瘤相關糖抗原與核酸佐劑通過大分子自組裝相結合，製備了新型抗腫瘤疫苗。發現疫苗可以有效引發小鼠的細胞免疫和體液免疫，展示了模擬糖萼組裝體在抗腫瘤疫苗方面的套用前景。三年來共發表標註文章27篇，包括J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等。更為重要的是，通過我們原創提出的“誘導配體”策略所獲得的蛋白質組裝體的結構特徵在多方面超過預期，具有更加廣闊的發展空間。同時，初步的抗腫瘤疫苗實驗獲得了成功，提示將腫瘤相關糖抗原與模擬糖萼組裝體的多種組裝方式相結合，必能在模擬糖萼組裝體的免疫功能方面有所突破，在抗腫瘤疫苗方面的套用前景看好。
