《嘌呤衍生物的合成及其抗血小板聚集活性研究》是依託北京化工大學，由杜洪光擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：嘌呤衍生物的合成及其抗血小板聚集活性研究
- 依託單位：北京化工大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：杜洪光
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
嘌呤類化合物具有抗病毒、抗癌和降血壓等重要的活性，引起了化學家和藥物學家的廣泛重視。以2-烷硫基-6-烷氨基嘌呤衍生物為代表的嘌呤類化合物具有抗血小板聚集活性高、起效快、耐受性好、半衰期短、可逆性、能直接抑制血小板活化和副作用更低等優點，是未來作為抗血栓藥物最有潛力的候選化合物，成為開發新一代、新作用機制抗血栓藥物的研究重點。本研究擬建立2-烷硫基-6-烷氨/氧/硫基-9-脂肪族取代基嘌呤、2-烷硫/氧基-6-烷氨/氧基-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤和2-烷硫基-6-烷氨/氧基-9-β-D-呋喃核糖基-8-氮雜嘌呤的合成方法。合成一系列新的嘌呤衍生物，並對它們的抗血小板聚集活性進行研究，建立結構與活性之間的關係，為設計和合成活性高、副作用小的藥物提供指導，以期得到療效更好、副作用更低、具有自主智慧財產權的抗血小板聚集候選新藥，為研製新的抗血栓藥物奠定基礎。
結題摘要
在國家自然科學基金的資助下，課題組經過兩年的研究工作，成功建立了2-烷硫基-6-烷氨/氧基-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤、2-烷硫基-6-烷氨/氧基-9-β-D-8-氮雜呋喃核糖基嘌呤、2-烷硫基-6-烷氨基-8-烷氧基-9-脂肪取代基嘌呤、2-烷硫基-6-氨基-9-脂肪取代基嘌呤、9-[(β-D-呋喃核糖)-1, 2, 3-三氮唑-4-亞甲基]-6-烷氨基-2-丙硫基嘌呤、嘧啶-三氮唑-核糖系列化合物、9-位含2-丙基-1,3-二酯支鏈的2-烷硫基腺嘌呤無環核苷衍生物及2-烷硫基-6-烷氧基-9-（羥基）丙基嘌呤衍生物共八類嘌呤衍生物的合成方法，總計合成了223個新化合物，超額完成合成任務，對中間體和223個新化合物進行了NMR、IR和HRMS等表征，確定了它們的結構。 對103個化合物進行了抗血小板聚集活性測試，其它化合物的活性測試工作還在進行中。活性測試發現以2-丙硫基-6-噻吩乙胺基-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤(最大血小板聚集率20.7%，2µmol/L)及2-丙硫基-6-噻吩乙胺基-9-β-D-呋喃核糖基-8-氮雜嘌呤(最大血小板聚集率29.5%，1µmol/L)為代表的眾多高活性嘌呤化合物，發現6位烷氨基取代優於烷氧基取代的生物活性規律，並從血小板聚集的核心靶點P2Y12結構入手，推斷此規律的出現的原因是6位烷氧基取代的嘌呤衍生物缺少6位取代基與生物靶點P2Y12受體結構的氫鍵作用力，從而導致其活性降低。 採用遺傳算法等手段，進行2D-QSAR及3D-QSAR構效關係研究，發現嘌呤6位芳環和2位烷硫基合理增大取代基的體積及6位氨基上增加負電荷可以增強化合物的生物活性。除此之外，本課題組對嘌呤衍生物氫譜核磁共振進行研究，發現核糖手性碳原子對嘌呤2位SCH2裂分產生影響。 在以上研究基礎上，發表了“Proton NMR investigations on 6-alkylamino-2-alkylthioadenosine derivatives”、6 -取代氨基-2-烷硫基腺苷化合物的合成及抗血小板凝聚活性及N6-烷氧基-2-丙硫基-8-氮雜嘌呤核苷的合成及抗血小板凝聚活性評價等6篇研究l論文。其它研究成果還在進一步整理中，預計還可以發表3-5篇研究論文。在l課題研究期間，培養6名碩士研究生和1名博士研究生。
