吞噬細胞活化氧產生的機制和調控

《吞噬細胞活化氧產生的機制和調控》是依託上海交通大學，由葉德全擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：吞噬細胞活化氧產生的機制和調控
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：葉德全
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

吞噬細胞如中性粒細胞及巨噬細胞是天然免疫系統的重要組成部分之一，也是宿主對抗細菌和真菌入侵的主要防禦手段。這些細胞通過自身具備的趨化和遷移能力追捕細菌，利用細胞的吞噬功能捕獲細菌，然後產生劇毒的氧自由基並釋放顆粒酶以殺滅細菌。然而，這些殺菌功能在不適當的情況下被激活後, 可作用於宿主，造成在急、慢性炎症性疾病中常見的組織損傷。本項目將探討趨化因子引起的中性粒細胞活化和產生超氧陰離子（O2ˉ）的調節機理，以便增強天然免疫功能，減少超氧陰離子對機體的損傷。在現有研究的基礎上, 我們將重點對p47phox，一個整合NADPH氧化酶多個信號通路和組件的關鍵蛋白開展基礎研究。第一部分探討p47phox如何整合NADPH氧化酶的各組成蛋白，生成具有氧化酶活性的複合物。第二部分探討p38MAPK通路中的蛋白激酶和磷酸酶如何對NADPH氧化酶產生正向和負向調控。闡明這些機制將有助於尋找有效的藥物。

結題摘要

本項目對巨噬細胞產生超氧化合物的機制和部分上下游通路開展了研究。本項目按計畫實施4年，項目預算執行情況良好。本項目開展過程中，第一部分（超氧產生機理）大致上按原計畫進行並隨該領域的發展進行了部分調整。第二部分（MK2與p38MAPK調控）進行了較大的調整。調整後項目資金得到更充分的利用，使課題組對原創發現給予更為及時的關注。 項目主要研究內容和結果包括：（1）對已知調控超氧產生的小G蛋白轉換激活因子P-Rex1進行了較為深入的研究，發現了新的調控機制，發現其在小鼠模型肺纖維化產生過程中不僅扮演了重要的炎症因子角色，還在TGF1誘導的成纖維細胞遷移、膠原蛋白產生和肌成纖維細胞標示物表達等方面起到關鍵作用。P-Rex1基因敲除小鼠不易產生肺纖維化，提示P-Rex1是一個新的肺纖維化藥物治療靶標。（2）對吞噬細胞超氧產生的上游因素進行了分析，尤其對相關的G蛋白偶聯趨化因子受體進行了研究，發現了甲醯肽受體FPR1和FPR2結合趨化短肽的不同結構位點。我們還首次報導了chemerin受體能夠被A42激活，而A42起到了偏向性激動劑的作用。（3）對同為吞噬細胞家族的腦小膠質細胞進行了研究，發現其在Alzheimer症發病機制中的作用。研究表明，小膠質細胞與星形細胞對血清澱粉樣蛋白SAA的刺激所產生的反應不同，而SAA對於維持腦內環境的穩態起到一定的作用。（4）對能夠激活G蛋白偶聯趨化因子受體的SAA進行了研究，發現了新的作用機制。我們對SAA刺激的大單核/巨噬細胞進行了基因表達圖譜的分析，發現SAA能夠上調IL-33的表達，對轉錄因子家族IRF的一些成員產生上調作用。SAA刺激後的巨噬細胞表現出M2的特徵，包括得到提升的胞葬功能。發現了SAA通過調控Jmjd3的表達，影響組蛋白H3K27Me3的去甲基化。這些發現進一步推動了對SAA免疫調控功能的了解。 項目開展期間共發表SCI學術論文15篇，其中14篇項目負責人為通訊作者。參與項目的兩位博士生已經順利完成學位論文，兩位博士後順利出站。項目負責人在此期間擔任了Journal of Immunology的Section Editor，Molecular pharmacology和British Journal of Pharmacology的編委, 以及Pharmacological Reviews的副主編。