T細胞表面受體結構為何能雙重識別。
基本介紹
- 中文名：同種異體反應性
- 外文名：Alloreactivity
霍華德-休斯醫學研究所研究員K.ChristopherGarcia領銜的科研小組揭示了T細胞表面受體結構為何能雙重識別，該現象也稱為同種異體反應性。
在T細胞被送到戰鬥之前，這些免疫系統尖兵必須完成嚴格的學習過程。在T細胞通過考試前必須展示兩件最基本的能力：其一，它必須識別異體細胞表面特殊分子；其二，它必須戒除攻擊自身健康細胞。
但是關注活體中T細胞的研究人員知道存在T細胞招擾麻煩的灰色區域。一個例證就是健康異體組織移植，例如心臟或腎臟。T細胞如何辨別自體和異體兩種細胞一直以來是研究人員心中難解之謎。他們說，（識別的）靈活性也許改善免疫系統獲取和破壞廣泛範圍的病原體的機會。但是這也造成一個主要臨床阻礙，導致遺傳學上不匹配器官抑制的排斥。
Garcia和他的同事們發現，在高度發散結構溶液中T細胞受體能熟練地識別表現異體或自體抗原分子。Garcia和他的史丹福大學醫學院同事們及來自伊利諾大學爾巴那香檳分校的並列作者DavidKranz領導的研究人員通力合作，在2007年4月6日刊《細胞》雜誌上發表了他們的發現。
據Garcia講，免疫系統對移植器官排斥很難從進化論角度解釋。“人與人之間移植是人類生物學從來未料之事”他說，“我們進化免疫系統抵禦抗原，但是為什麼我們要進化免疫系統互相對付各自抗原呢？我們互相間不是抗原，所以為什麼當你從一個遺傳學不匹配者那裡移植肝臟時，你（的免疫系統）會排斥那個肝臟？我想有關同種異體反應性基礎的這些發現拓寬了我們對於該過程的理解。”他說對免疫系統根本性基礎的理解能幫助發展新途徑以通過降低同種異質反應性預防器官排斥。
在人類和大多數脊椎動物中，主要組織相容性複合物蛋白分子在所有細胞外膜表達。短蛋白片段嵌和在MHC蛋白中，即為T細胞識別位點。在大多數情況下，T細胞對顯示含有自身細胞來源的片段的MHC分子沒有反應。但檢測到帶有來自細菌、病毒或其它入侵者蛋白片段MHC分子時，T細胞就會群起而攻之。
結構生物學家已經獲得不同T細胞受體鉗夾MHC分子和與起結合的蛋白片段的詳細圖像，但是這些圖片又將他們陷入另一個難題即單個T細胞受體如何能識別結構上不同的MHCs。許多科學家推測儘管兩個體間MHC分子形狀差異，他們也許共同擁有為T細胞識別的一些類似之處。
運用X射線結晶學技術，Garcia和同事們開始分析一特殊類型T細胞受體的結構在其抓上自體或異體MHC分子時如何變化的。在X射線結晶中用強脈衝X射線束轟擊蛋白晶體。當X射線在晶體中通過並從原子上反彈時，他們留下衍射圖案，可用其分析得到該蛋白三維形狀。
過去證明自然發生的T細胞和蛋白-MHC複合物很難結晶，於是Kranz和同事使用利用全新的蛋白工程技術創建了更小的穩定模式。
Garcia說，這些結構，與我們在其他實驗中做的同樣好，表現出T細胞受體對異體和自體MHC-蛋白複合物使用完全不同識別機制。這是個驚人的發現，因為它實際上識別自體與異體間差異，而不是識別相似處，並且對理解T細胞受體和MHC蛋白基因共進化有著重要含義。
“因為他們共同進化，所以在T細胞受體和MHC分子間可能存在某種識別編碼。事實是，T細胞以如何識別自體MHC的一種選擇途徑識別異體MHC意味著T細胞受體不僅與自體MHC基因共同進化；同時也與異體MHC基因一起共同進化。”因此Garcia說，人體T細胞受體的巨大潛能進化出對MHC分子的一種“記憶”，不但識別自體蛋白也識別異體蛋白。
Garcia說理解T細胞受體如何利用不同結合策略將幫助生物學家掌握其它蛋白如何結合差別極大的分子。“存在一個蛋白結合許多不同蛋白的大量例證，傳統的一般解釋是分子擬態－即交叉反應分子某種方式上結構互相擬似，”他說。“但在本研究中，我們發現可能存在這樣的牢固結合溶液，可結合缺乏任何模擬的結構非常發散的不同分子。所以在一個蛋白與許多蛋白反應情況下，不需祈求分子模擬，或任何結構相似。”
