T細胞只接受第一信號而無法接受第二信號，則發現T細胞不能被激活，而且還可被誘導凋亡或進入無能狀態，無能狀態的T細胞在再次接受抗原刺激時，即使有第二信號也不能再被激活，生理意義在於可以阻止自身應答性T細胞克隆對組織細胞的損傷。
克隆無能的耐受誘導機制和方法 T 細胞對抗原的無反應狀態或失活但不·.. T 細胞受到共刺激信號作用後可引起IL22 分泌和抗凋亡蛋白Bcl家族的表達，...
概述,誘導機制,
概述
克隆無能也稱為克隆失活（clonalanergy）。淋巴細胞的活化需要兩種或兩種以上的信號，除T、B細胞膜上的抗原受體同抗原多肽-MHC分子複合物結合作為第一信號外，還需要包括細胞表面粘附分子相互作用的協同刺激信號和細胞因子信號。否則T、B細胞仍不能被激活，而是處於無應答狀態，即克隆無能狀態。
有一部分自身反應性T細胞可以在胸腺逃避陰性選擇而進入外周。但由於某些器官特異性自身抗原表達於不攜帶MHCⅡ類分子的細胞表面，不能形成T細胞可識別的抗原\|MHC分子複合物，T細胞就不被激活而呈現無能狀態。此外，某些自身抗原雖然已同MHC分子結合成複合物，但處於無協同刺激因子的環境中而仍使T細胞處於克隆無能狀態。有資料表明，當口服高劑量抗原時，可出現克隆無能（亦能出現克隆排除），但當免疫無能的克隆與重組IL2一起培養，可以逆轉其無應答狀態。克隆無能狀態有的是功能性的，有的同T、B細胞表面膜蛋白分子的表達受阻有關。在B細胞發育早期，膜表面只表達SmIgM，此時若與抗原接觸，可對B細胞發生抑制信號，阻斷SmIg的進一步表達，從而對抗原物質不能應答；但此時仍可被LPS等多克隆刺激劑激活（因多克隆刺激劑的受體與SmIg無關）。B細胞抗原受體表達的抑制機制也稱為克隆流產（clonalabortion）。
誘導機制
T細胞對抗原的無反應狀態或失活但不伴有細胞死亡被稱為克隆無能(clonalanergy)。T細胞的激活必須接受專職APC提供的雙重信號,即TCR對自身MHC多肽複合物的識別所提供的第一信號。以及由APC和T細胞表面粘附分子結合提供的第二信號,即協同刺激信號。另外,促進活化T細胞增殖的第三類信號(T細胞生長因子,TCGFs)對T細胞發揮免疫效應也起著重要的作用。常見的細胞免疫啟動第三信號是:IL22、IL24、IL27、IL29、IL215、IL221等,其中IL22在移植免疫排斥反應中起著至關重要的作用。
T細胞受到共刺激信號作用後可引起IL22分泌和抗凋亡蛋白Bcl家族的表達,並在IL22作用下繼續增殖和分化為效應細胞,而共刺激信號缺乏或不足,受體T細胞就不能繼續分化而處於無反應狀態,呈克隆無能狀態,多數無能細胞易發生調亡而被清除[3],故通過阻斷第二信號可誘導免疫耐受。
目前研究發現,重要的協同刺激分子有B7/CD28、CD40/CD40L等。OplezG等對大量的腎移植病例研究後發現,移植前輸血的病人,其移植物存活率高。而BayleF等報導,在器官移植前行供者特異性全血輸注的患者中,若供受體間HLA2DR抗原相符,移植腎5年的存活率為80%,大大高於未輸血組的45%,且術後對移植物的排斥反應明顯減少。其機制可能為:血液中的許多成分都表達MHC分子,但缺乏B7等共刺激分子,使受體的反應性T細胞在抗原的識別過程中只有由TCR同MHC相互作用組成的第一信號,並無由同一APC遞呈的共刺激第二信號,而產生反應性T細胞無能。
CTLA42Ig是第一個顯示能夠延長同種異體和異種移植物存活的共刺激作用封閉分子,CTLA42Ig的作用是CT2LA42Ig與CD28競爭性地結合B7分子,阻斷了B7:CD28/CTLA4共刺激通路,因而抑制了T細胞活性,使機體對特定抗原無反應,誘導了抗原特異性的免疫耐受。在同種異體移植時,Thl細胞通過促進移植物抗原特異性的細胞毒性T細胞和遲髮型超敏反應T細胞啟動排斥反應,而Th2產生的細胞因子則可抑制Thl活性,從而促使免疫耐受的形成。Kita等在實驗中發現CTLA42Ig的持續存在,引起Thl細胞因子表達下降,Th2細胞因子表達增加,受體淋巴細胞對供體抗原的反應明顯減弱,從而產生免疫耐受。
丁國善等研究表明CTLA24Ig可顯著抑制淋巴細胞對EL24細胞的殺傷活性,從而抑制移植排斥反應的效應細胞,這可能與CT2LA24Ig促進未成熟DC體內誘導T細胞耐受作用以及影響T細胞的分化有關,且B7/CTLA24Ig的結合會對活化的T細胞產生強有力的抑制作用,從而影響T細胞毒活性。Par2ker等報導,套用抗CD40L單克隆抗體可預防對移植物的急性排斥反應,並延長移植物的存活期。另有研究表明,抗CD80(B721)或抗CD86(B722)和抗CD40單抗聯合套用,可使移植物獲得長期存活。Kirk等研究發現CD154(也稱CD40L)阻斷劑可使很多移植物得以長期生存,當藥物撤除後仍持續數月到幾年。說明共刺激途徑在同種異體免疫反應中起著關鍵性作用。
