《去泛素化酶USP1調控NLRP3炎症小體活化及其分子機制》是依託山東大學，由趙偉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：去泛素化酶USP1調控NLRP3炎症小體活化及其分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：趙偉
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
NLRP3炎症小體是由NLRP3、ASC和caspase-1組成的分子平台，其活化強度與多種疾病的發生密切相關；其調控機制研究對闡明免疫反應產生及調控的機理，尋找免疫調節療法的新途徑具有重要意義。我們篩選出新的NLRP3結合蛋白去泛素化酶USP1；免疫共沉澱證實USP1可特異性結合NLRP3和ASC；USP1干擾及抑制劑均顯著抑制NLRP3、ASC蛋白表達及IL-1β分泌；提示USP1在NLRP3炎症小體活化中發揮作用，且靶點可能是NLRP3和ASC。但具體調控機制及其在炎症小體相關疾病中的作用尚不清楚。本研究擬利用分子生物學、免疫學技術及急性腹膜炎、急性腎小管壞死等疾病模型，探討USP1在NLRP3炎症小體活化調控中的作用並闡明其分子機制（即其調節作用是否通過去除NLRP3和ASC的泛素化實現）；探討USP1在NLRP3炎症小體相關疾病中的作用，為探尋相關疾病的免疫調節療法提供理論依據。
結題摘要
NLRP3炎症小體活化失衡將導致多種疾病的發生，如感染性疾病、痛風、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默氏病及癌症等。因此，深入揭示NLRP3炎症小體活化的調控機制，對於闡明相關疾病發生、發展的機理，尋找免疫調節治療的新途徑具有重要意義。NLRP3表達是NLRP3炎症小體活化的限速步驟，也是調控的重要方式。在本項目資助下，我們以巨噬細胞為研究模型，對NLRP3的調控機制進行研究，並取得了階段性成果。負責人作為通訊作者在The Journal of Experimental Medicine、Nature Communications、PNAS、Cell Reports、The Journal of Immunology等雜誌發表論文7篇；2016年獲得國家自然科學基金優秀青年基金資助；2016年入選山東大學首批齊魯(仲英)青年學者；2018年獲得國家自然科學基金委和英國醫學科學院牛頓高級學者項目資助。我們發現UAF1通過募集USP1抑制NLRP3泛素化修飾，抑制其降解；通過募集USP12/46抑制p65泛素化降解，促進NLRP3表達；進而促進NLRP3炎症小體活化(圖1)。UAF1-USP1特異性抑制劑ML323抑制NLRP3炎症小體活化，並緩解NLRP3相關炎症性疾病。E3泛素連線酶TRIM31可介導NLRP3發生K48偶聯的泛素化修飾，促進其通過蛋白酶體途徑降解，進而抑制NLRP3炎症小體活化。這一系列研究成果對於闡明NLRP3相關疾病發生、發展的機理，尋找免疫調節治療的新途徑具有重要意義。
