《PTPN4的表達調控及其在Toll樣受體介導的免疫反應中的作用》是依託山東大學，由趙偉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PTPN4的表達調控及其在Toll樣受體介導的免疫反應中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：趙偉
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
Toll樣受體(TLR)對固有免疫及獲得性免疫均具有重要的調節作用。TLR信號通路調節機制的研究對於闡明機體免疫反應產生的機理，尋找免疫調節治療的新途徑具有重要科學意義和套用價值。我們前期在青年基金項目資助下，圍繞TLR信號通路調控這一重要科學問題展開研究，發現了hnRNP-U、TRIM38、TRIP等多個調節因子並闡明了其作用機制。後續實驗發現TLR4可誘導磷酸酶PTPN4的表達；siRNA抑制PTPN4表達，LPS介導的IFN-β表達明顯增強，而TLR2/3/7/8和RIG-I介導信號通路均未受影響，提示PTPN4特異性調控TLR4信號通路。本研究利用動物模型(PTPN4基因敲除小鼠)、細胞模型(巨噬細胞及HEK293細胞等)和多種分子技術（免疫共沉澱、細胞因子抗體晶片、報告基因分析等）探討PTPN4是否參與TLR信號通路調控並揭示其分子機制，為疫苗研製和藥物設計提供更為理想的靶點。
結題摘要
固有免疫系統是機體抗感染和抗腫瘤等的“第一道防線”，主要通過多種模式識別受體，啟動固有免疫的效應機制，活化、調節後續的獲得性免疫應答。固有免疫過度激活和耐受都會對機體造成損害，精細調節其活化強度對機體迅速有效地清除入侵病原微生物及維持免疫穩態均具有重要作用。因此，模式識別受體信號通路調節機制的研究對於闡明免疫反應產生及精確調控的機理，尋找免疫調節治療的新途徑具有重要科學意義和套用價值。在本項目資助下，我們以巨噬細胞為研究模型，對固有免疫調控機制進行研究，並取得了階段性成果。在J.Exp.Med、Nat.Commun、PNAS、Cell.Rep、J.Immunol等雜誌發表論文8篇。在本項目基礎上，2014年獲得山東省傑出青年基金資助；2016年獲得國家自然科學基金優秀青年基金資助。2015年擔任中國科協第299次青年科學家論壇執行主席；2016年入選首批山東大學齊魯(仲英)青年學者。 我們研究發現TRAM在TLR4活化中發生Y167位酪氨酸磷酸化，且在TLR4介導的IFN-β表達中發揮關鍵作用，為TLR信號通路轉導及調控提出了新的認識；明確了PTPN4可作為反饋信號通過靶向TRAM，去除其Y167酪氨酸磷酸化，進而特異性抑制TLR4介導的信號通路；分析並構建了PTPN4磷酸酶活性缺失點突變體，並發現該突變體失去了抑制TLR4信號通路活化功能，為設計合成以PTPN4為干預靶點的藥物提供了理論依據。 同時在本項目資助下，我們發現TLR活化或病毒感染可調控E3泛素連線酶TRIM31、Trim40，去泛素化酶USP1，Mint3等多個分子的表達；這些分子可作為反饋信號在不同水平參與TLR、RLR及NLRP3炎症小體等信號通路調控。這一系列研究成果進一步揭示和豐富了固有免疫信號通路調節網路；通過發現這些關鍵調節分子並揭示其作用的靶點和機制，可為尋找免疫調節治療的新途徑提供理論依據。
