卡非佐米

卡非佐米，是一種蛋白酶體抑制劑，適用為治療多發性骨髓瘤患者。

多發性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是起源於B細胞系的惡性腫瘤，其特徵在於惡性漿細胞在骨髓微環境克隆增殖，引起骨折和骨髓功能衰竭，是全球第二個最常見的血液系統腫瘤，依靠傳統的化療方案不能夠治癒。

硼替佐米（brotezomib）是第一個蛋白酶體抑制劑，是多發性骨髓瘤的一線用藥，使多發性骨髓瘤的治療有了突破性進展，由於其較強的耐藥性及人們對其耐藥機制的不斷研究，卡非佐米（carfilzomib）繼硼替佐米後，被FDA批准為第二個蛋白酶體抑制劑，用於治療之前接受至少2種藥物（包括硼替佐米和免疫調節劑治療）的多發性骨髓瘤患者。卡非佐米是一種特異性、不可逆的靶向抑制劑，最初由Proteolix公司研發，由奧尼克斯（Onyx）製藥公司生產，FDA於2012年7月20日批准上市。

簡介

注射用Kyprolis(卡非佐米)是一種抗腫瘤藥物只供利用靜脈使用，是一種蛋白酶體抑制劑適用為治療多發性骨髓瘤患者。

美國食品和藥物管理局批准Kyprolis（卡非佐米）用於此前至少經過兩個優先療法包括萬珂（硼替佐米）和免疫調節劑治療的多發性骨髓瘤患者的治療。

多發性骨髓瘤是發生在血漿細胞中的血癌，它通常生長在骨髓、大多數的骨骼海綿軟組織內。血細胞由骨髓生產。根據美國癌症協會預測，2012年將有21700人被診斷出患有多發性骨髓瘤，10710將死於這種疾病。

通過對266例事先接受了硼替佐米和沙利度胺治療的多發性骨髓瘤復發患者進行的臨床研究，對Kyprolis的安全性和有效性進行了評估。

研究

此項研究的目的是測定治療後腫瘤完全或部分消失患者比例（總回響率）。總回響率23%。回響時間中位數為7.8個月。

在超過30%的參加研究者中觀察到的最常見副作用有疲勞、低血細胞計數和血小板水平、氣短、腹瀉、發燒。觀察到的與Kyprolis有關的嚴重副作用包括心臟衰竭和呼吸急促。如果發生這些嚴重副作用，應密切監測患者並予治療。

Kyprolis是通過FDA加速審批程式獲批的，加速審批程式允許FDA依據臨床試驗數據顯示出的能夠合理預測臨床效益的替代終點審批治療嚴重疾病的藥物。加速審批程式旨在為患者更早地提供充滿希望的新藥物。在該藥物批准上市後，公司還須提交確認藥物臨床效益的更多的臨床資料。

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藥理學

26S蛋白體酶是一種蛋白質複合物，廣泛分布於真核細胞的胞質和胞核中，主要是由20S核心複合物和19S調節複合物構成，負責細胞大多數蛋白質的降解，在幾乎所有生命活動中具有關鍵的調控作用。20S核心部分包括三個催化位點：糜蛋白酶、胰蛋白酶和類半醯天冬酶位點，而糜蛋白酶區域是阻止細胞生長的主要功能區。

卡非佐米是環氧甲酮四肽蛋白酶體抑制劑類似物，主要抑制20S蛋白酶體的糜蛋白酶。它的結構和作用機理不同於二肽硼酸類似物硼替佐米，硼替佐米與蛋白酶體的催化β5亞組可逆性結合，而卡非佐米不可逆共價結合蛋白酶體的催化β5亞組和免疫蛋白酶體β5i(LMP7)亞組，相比於硼替佐米具有更好的效力和耐藥性。

藥效學和藥動學

首次靜脈注射卡非佐米1h後，即可監測到糜蛋白酶樣的活性抑制作用，蛋白酶體的持續抑制作用可達48h。首個療程首次給藥後，給藥劑量為15mg/m，全血蛋白酶體糜蛋白酶樣活性抑制程度達到80%，外周血單個核細胞(PBMCs)蛋白酶體糜蛋白酶樣活性抑制程度達到70%；給藥劑量為27mg/m，PBMCs 蛋白酶體糜蛋白酶樣活性抑制程度達到90%，重複給藥可觀測到持續的糜蛋白酶樣活性抑制作用，並且可抑制免疫蛋白酶體的LMP2和MecL1亞基，抑制程度分別達到30%和40%。

臨床試驗中，單劑量靜脈內給予卡非佐米27mg/m，峰濃度Cmax和濃度-時間曲線下面積AUC分別為4232和379ng/h·mL。重複給予卡非佐米15和27mg/m，在第1療程的第1，15，16天藥物的AUC和半衰期相似，提示卡非佐米無蓄積作用。AUC和Cmax隨卡非佐米用量的增加呈不成比例的增大。

卡非佐米穩態分布容積很大而且不同的劑量下變化很大，提示在組織分布很廣泛。給予本品20mg/m，平均穩態分布容積為28L。卡非佐米在體內被快速代謝，可產生21種代謝產物，其中，肽片段和卡非佐米的二元醇是主要代謝產物，表明肽酶分解和環氧化物水解是代謝的主要途徑。細胞色素P450代謝途徑在卡非佐米的整個代謝過程中作用較小。血漿清除率大於肝血流量率，提示存在肝外代謝途徑。本品的半衰期在0.29~0.48h，在體內無蓄積，快速清除保證了用藥的安全性。

藥物間的相互作用

由於P450代謝途徑在卡非佐米的代謝過程中作用較小，因此，同時服用P450的抑制劑或誘導劑不改變它的代謝性質。體外研究表明，卡非佐米抑制人肝CYP3A，可以減少CYP3A和1A2的基因表達，但是臨床上並不影響藥物間的相互作用。咪達唑侖是CYP3A的底物，但是卡非佐米並不影響咪達唑侖的代謝過程。卡非佐米是P糖蛋白(P-gp)的底物，但是不會和P-gp的抑制劑或誘導劑發生相互作用。

在迄今為止所進行的臨床試驗中，對合併用藥，包括細胞色素P450的誘導劑或抑制劑沒有用藥限制。基於對卡非佐米的代謝途徑和臨床試驗的結果，預測不會產生顯著的藥物相互作用。持續的臨床經驗將有助於證實這一預測。

臨床試驗

兩項非盲的Ⅰ期臨床研究PX-171-001和PX-171-002對劑量進行了探索研究。PX-171-001研究收錄了29例復發或難治癒的血液性腫瘤患者之前已接收過至少2種治療。患者給藥劑量為20mg/m，14d為一個療程，1~5d連續給藥，直至患者無法耐受。5d連續性的給藥方案，最大耐受劑量定為15mg/m。最常見的不良反應包括疲勞(48%)、噁心(48%)和腹瀉(35%)。三級和四級不良事件包括血小板減少、貧血、未知疼痛、發熱性中性粒細胞減少、寒戰和呼吸困難，但是不包括外周神經疾病。一級和二級不良事件包括感覺異常和感覺遲鈍。評估了28例患者的應答，在給予11mg/m或更高劑量後，4例患者，包括兩例多發性骨髓瘤，呈現目的應答。

PX-171-002和PX-171-001病群類似，PX-171-002研究收錄了48例復發或難治癒的血液性腫瘤患者之前已接收過至少2種治療。患者給藥劑量為27mg/m，28d為一個療程，第1，2，8，9，15，和16天給藥，直至患者無法耐受或病程進展。兩個治療組(卡非佐米或卡非佐米+地塞米松)，單藥劑量遞增(n=37，未達到最大耐受劑量) 後擴大劑量(n=11)。實驗中發現，一個升級方案中觀察到減少首劑劑量可能與腫瘤溶解和(或)細胞因子釋放有關。一個給藥周期內，1d和2d劑量分別為2 0mg/m，隨後升到27mg/m，給藥耐受性良好，大多數不良事件(AE )1級或2。顯著的血液學不良事件包括3級的貧血和血小板減少，但是沒有外周神經疾病。在劑量為15~27mg/m，36例中的14例MM患者和非何杰金氏淋巴瘤(NHL)，可評估患者的功效。這項試驗的結果表明初步安全性和升級給藥方案的療效並為後續研究提供基礎。

單盲、多中心的Ⅱ期臨床試驗PX-171-003-A0和PX-171-003-A1評價了本品的安全性和有效性。288 例復發/難治性多發性骨髓瘤患者(RRMM)之前已接收過至少 2種治療[包括硼替佐米、沙利度胺和(或)雷利度胺]。PX-171-003-A0試驗中，28d為一個療程，最多12個療程。治療劑量為20mg/m，1，2，8，9，15，和16天給藥。評估了42例患者的應答，結果患者全部緩解率( ORR) 為 16.7%，平均治療期 3個月，中位緩解期( DOR)7.2個月。

PX-171-003-A1試驗中，28d為一個療程，每周連續2d給藥，持續 3周，然後停藥12d，直到病情惡化，或出現不能接受的毒性，最多12個療程。首個療程首次給予20mg/m，隨後給予27mg/m，每次套用本品前和首次增加到27mg/m，口服或靜脈注射地塞米松4mg。如之後的治療過程出現症狀，再次口服或靜脈注射地塞米松4mg。患者對近期治療的反應<25%或在60d內病情惡化，11%患者完成整個12個治療周期並持續進入到擴展試驗中。結果患者全部緩解率(ORR)為22.9%，平均治療期3個月，中位緩解期( DOR)7.8個月；臨床收益反應率(CBR)37%，中位臨床獲益期8.3個月，無進展生存期(PFS)3.7個月，中位總存活期(OS) 15.6個月。

在另一項多中心、開放的Ⅱ期臨床試驗PX-171-004中，納入了 35例曾經接受硼替佐米治療的RRMM患者，這些患者之前曾接受過1~3種治療( 至少包含硼替佐米) ，接受本品治療，28d為一個療程，總計12個療程，每個療程的 的1，2，3，8，9，15和16d靜脈注射本品20mg/m。治療期間，必要時使用地塞米松4mg進行預防。結果患者全部緩解率為17.1%，中位緩解期( DOR)大於10.6個月。

由於這些Ⅰ期和Ⅱ期研究表明良好的療效和耐受性，更多的患者納入在延伸研究(PX-171-010)。截至2012年6月，89例MM患者接受了延伸研究期間的10.5個周期卡非佐米的治療(加上之前的臨床研究達到22個周期)，沒有證據有毒性或者遲發性蓄積毒性。

一項PX-171-006研究評價了卡非佐米結合來馬那胺並使用少量的地塞米松用於RRMM患者。卡非佐米和來馬度胺的用量範圍分別為15~27mg/m(1，2，8，9，15和16d)和10~25mg(1~21d)；地塞米松的用量為4mg(1，8，15和22d)，治療周期為28d。聯合用藥治療未達到耐受劑量且顯示了良好的耐受性。相應效果非常好，部分回響值在所有的給藥劑量均出現，最高劑量下的ORR為78%。

優勢分析

（1）作用機制

卡非佐米和20S蛋白酶體的糜蛋白酶是不可逆結合，而硼替佐米是可逆結合，另外，卡非佐米還可以抑制胰蛋白酶和類半醯天冬酶。不可逆性質抑制和選擇性抑制賦予卡非佐米一個潛在的優勢，在療效和耐受性都超過硼替佐米。

（2）安全和耐受性

相對於硼替佐米，卡非佐米的外周神經系統的病變較少，在RRMM患者中，3級周圍神經病變率為1.3%，但沒有患者有4級事件，只有1%患者需要調整劑量或停藥。卡非佐米長期治療不增加患精神病的風險。

（3）耐藥性

大約60%的患者最終會對硼替佐米出現耐藥性，耐藥出現的平均時間為硼替佐米用藥的一年內。臨床研究表明卡非佐米取代硼替佐米是安全的，可以有效地治療硼替佐米治療失敗的MM患者。