枸櫞酸伊沙佐米膠囊

與來那度胺和地塞米松聯用，治療已接受過至少一種既往治療的多發性骨髓瘤成人患者。

基本介紹

• 藥品名稱：枸櫞酸伊沙佐米膠囊
• 外文名：Ixazomib Citrate Capsules
• 是否納入醫保：是

藥品名稱

通用名：枸櫞酸伊沙佐米膠囊

商品名：恩萊瑞

英文名：Ixazomib Citrate Capsules

漢語拼音：Juyuansuan Yishazuomi Jiaonang

成份

本品主要成份：枸櫞酸伊沙佐米

2.3mg：每粒膠囊含3.3 mg枸櫞酸伊沙佐米，相當於2.3 mg伊沙佐米

3mg：每粒膠囊含4.3 mg枸櫞酸伊沙佐米，相當於3 mg伊沙佐米

4mg：每粒膠囊含5.7 mg枸櫞酸伊沙佐米，相當於4 mg伊沙佐米

化學名稱：

2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲醯）氨基]乙醯基]氨基]-3-甲基丁基]-5-氧-1,3,2-二氧硼戊環-4,4-二乙酸

化學結構式：

化學結構式

分子式：C₂₀H₂₃BCl₂N₂O₉

分子量：517.12

性狀

本品為淺粉色膠囊（2.3mg）、淺灰色膠囊（3mg）或淺橙色（4mg）膠囊，囊殼上印有標識“ Takeda”及規格，內容物為白色粉末。

適應症

與來那度胺和地塞米松聯用，治療已接受過至少一種既往治療的多發性骨髓瘤成人患者。

規格

按C₁₄H₁₉BCl₂N₂O₄計，（1）2.3mg，（2）3mg，（3）4mg

用法用量

本品需在具有多發性骨髓瘤治療經驗的醫生的監督下開始治療，並對治療進行監測。

用量

本品的推薦起始劑量：在28天治療周期的第1、8和15天，每周1次，每次口服給藥4mg。

來那度胺的推薦起始劑量：在28天治療周期的第1-21天，每日1次，每次給藥25mg。

地塞米松的推薦起始劑量：在28天治療周期的第1、8、15和22天給藥，每次40mg。

給藥方案：伊沙佐米與來那度胺和地塞米松聯合給藥

給藥方案

用法

本品的給藥途徑為口服。

患者應該在每個治療周期第1、8和15天大致相同的時間服藥，在進餐前至少1小時或進餐後至少2小時服用本品（見【藥代動力學】）。套用水送服整粒膠囊。請勿壓碎、咀嚼或打開膠囊（見【注意事項】）。

在開始一個新的治療周期前：

● 中性粒細胞絕對計數應為≥1000/mm

● 血小板計數應≥75, 000/mm

● 根據醫生判定，非血液學毒性一般應恢復至患者的基線狀況或≤1級

治療應持續至疾病進展或出現不可接受的毒性。由於24個周期之後的耐受性和毒性相關數據有限，因此對於需要長於24個周期的聯合給藥治療，應基於患者個體獲益風險評估結果。（見【藥理毒理】）

延誤或漏服劑量

如果延誤或漏服一劑本品，只有當距離下次計畫給藥時間≥72小時，方可補服漏服劑量。距離在下次計畫給藥的72小時內不得補服漏服劑量。不得服用雙倍劑量以彌補漏服的劑量。

如果患者在服藥後嘔吐，不應重複服藥，而應在下次計畫給藥時恢復給藥。

劑量調整

表1列出了本品減量步驟，表2提供了劑量調整指南。

表1：伊沙佐米劑量減低步驟

伊沙佐米劑量減低步驟

表2：伊沙佐米與來那度胺和地塞米松聯用的劑量調整指南

伊沙佐米與來那度胺和地塞米松聯用的劑量調整指南

合併用藥

在接受本品治療的患者中，應考慮抗病毒藥物的預防治療，降低帶狀皰疹病毒再激活的風險。在伊沙佐米研究中，接受抗病毒藥物預防治療患者的帶狀皰疹感染髮生率低於未接受預防治療的患者。

在接受本品聯合來那度胺和地塞米松治療的患者中，建議應該根據患者基礎風險與臨床狀態的評估進行血栓預防治療。

如果需要聯合使用其他藥品，請參考來那度胺與地塞米松的現行版藥品說明書。

特殊患者人群

老年患者

對於年齡大於65歲的患者，無需調整本品的劑量。

在年齡大於75歲的患者中，伊沙佐米治療方案組中有13例患者（28%），安慰劑治療方案組中有10例患者（16%）報告停止治療。在年齡大於75歲的患者中，伊沙佐米治療方案組中有10例患者（21%），安慰劑治療方案組中有9例患者（15%）出現心率失常。

肝損害

對於輕度肝損害患者（總膽紅素≤正常值上限（ULN）和天冬氨酸轉氨酶（AST）>ULN，或總膽紅素>1-1.5×ULN和AST任何水平），無需調整本品的劑量。對於中度（總膽紅素>1.5-3×ULN）或重度（總膽紅素>3×ULN）肝損害患者，建議減量至3 mg。（見【藥代動力學】）

腎損害

對於輕度或中度腎損害患者（肌酐清除率≥30 mL/min），無需調整本品的劑量。對於重度腎損害（肌酐清除率<30mL/min）或需透析的終末期腎病（ESRD）患者，建議減量至3mg。伊沙佐米不能通過透析清除，因此給藥時可以無需考慮透析時間（見【藥代動力學】）。

腎損害患者的來那度胺給藥建議，請參見其藥品說明書。

兒童患者

尚未確定年齡小於18歲的兒科患者使用本品的安全性和療效。尚無數據支持。

不良反應

由於本品與來那度胺和地塞米松聯合給藥，因此關於不良反應方面的其他信息，請參考來那度胺和地塞米松的藥品說明書。

1．全球C16010研究不良反應總結

全球C16010研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，此研究安全性人群包括720例接受伊沙佐米聯合來那度胺和地塞米松（伊沙佐米治療方案組；N=360）或安慰劑聯合來那度胺和地塞米松（安慰劑治療方案組；N=360）治療的復發和/或難治性多發性骨髓瘤患者。

伊沙佐米治療方案組中最常報告（≥20%）且頻率高於安慰劑治療方案組的不良反應為腹瀉、便秘、血小板減少、周圍神經病變、噁心、外周水腫、嘔吐和背痛。2%及以上患者中報告的嚴重不良反應包括血小板減少（2%）和腹瀉（2%）。

表3：全球C16010研究中接受伊沙佐米聯合來那度胺和地塞米松治療的患者中發生率≥ 5%，且兩組間差異≥ 5%的不良反應（所有等級，3級和4級）

不良反應

2．C16010中國延續研究不良反應總結

C16010中國延續研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，此研究安全性人群包括115例接受伊沙佐米聯合來那度胺和地塞米松（伊沙佐米治療方案組；N=57）或安慰劑聯合來那度胺和地塞米松（安慰劑治療方案組；N=58）治療的復發和/或難治性多發性骨髓瘤患者。

伊沙佐米治療方案組中最常報告（≥20%）且頻率高於安慰劑治療方案組的不良反應為血小板減少、中性粒細胞減少、上呼吸道感染、白細胞減少和帶狀皰疹。2%及以上患者中報告的嚴重不良反應包括肺炎（伊沙佐米治療方案組為12%，安慰劑治療方案組為7%），帶狀皰疹（4%），支氣管炎（4%），血小板減少（4%），低鉀血症（7%），中性粒細胞減少（2%），外周水腫（2%）和腹瀉（2%）。

表4：C16010中國延續研究中接受伊沙佐米聯合來那度胺和地塞米松治療的患者中發生率≥ 5%，且兩組間差異≥ 5%的不良反應（所有級別，3級和4級）

不良反應

3.特定的不良反應描述

除特別說明，以下不良反應信息來自全球C16010研究和C16010中國延續研究的匯總安全性數據。

停藥

在伊沙佐米治療方案組中，有≤1%的患者因出現各種不良反應而停用3種藥物中的至少1種。

血小板減少

伊沙佐米治療方案組中3%的患者和安慰劑治療方案組中1%的患者在治療期間出現一次血小板計數≤10, 000/mm。在兩個治療方案組中，均有<1%的患者在治療期間出現血小板計數≤5, 000/mm。接受伊沙佐米治療方案的患者中有<1%的患者因血小板減少而停用3種藥物中的至少1種藥物，而接受安慰劑治療方案的患者則1%。以上血小板減少事件未導致出血事件或血小板輸注增加。

胃腸道毒性

接受伊沙佐米治療方案的患者中有1%的患者因腹瀉而停用3種藥物中的至少1種藥物，而接受安慰劑治療方案的患者則<1%。

皮疹

在伊沙佐米治療方案組中有18%的患者，安慰劑治療方案組中有10%的患者報告皮疹。在兩個治療方案最常報告的皮疹類型為斑丘疹和紅斑疹。在伊沙佐米治療方案組中有2%的患者，安慰劑治療方案組中有1%的患者報告3級皮疹。在兩種治療方案中均有<1%的患者因皮疹而停用3種藥物中的至少1種藥物。

周圍神經病變

在伊沙佐米治療方案組中有25%的患者，安慰劑治療方案組中有20%的患者報告周圍神經病變。兩種治療方案中均有2%的患者報告3級周圍神經病變的不良反應。最常報告的反應是周圍感覺神經病變（伊沙佐米治療方案組和安慰劑治療方案組分別為16%和12%）。兩種治療方案中均不常報告周圍運動神經病變（<1%）。伊沙佐米治療方案組中有1%的患者，安慰劑治療方案組有<1%的患者因周圍神經病變而停用3種藥物中的至少1種藥物。

眼部疾病

以許多不同的首選術語報告了眼部疾病，但歸結起來接受伊沙佐米治療方案組的患者發生頻率為24%，接受安慰劑治療方案的患者發生頻率為15%。最常見的不良反應是視力模糊（伊沙佐米治療方案組為5%，安慰劑治療方案組為4%）、乾眼症（伊沙佐米治療方案組為4%，安慰劑治療方案組為1%）， 結膜炎（伊沙佐米治療方案組為5%，安慰劑治療方案組為1%）和白內障（伊沙佐米治療方案組為4%，安慰劑治療方案組為5%）。在兩個治療方案組中均有2%的患者報告了3級不良反應。

帶狀皰疹

在全球C16010研究中，伊沙佐米治療方案組4%的患者和安慰劑治療方案組2%的患者中報告帶狀皰疹的發生。在C16010中國延續性研究中，伊沙佐米治療方案組21%的患者和安慰劑治療方案組3%的患者中報告帶狀皰疹的發生。患者可根據醫生判斷進行抗病毒預防治療。在全球C16010研究中，伊沙佐米治療方案組中接受抗病毒預防治療的患者（<1%）與未接受抗病毒預防治療的患者（6%）相比，帶狀皰疹感染的發生率較低。在C16010中國延續性研究中，伊沙佐米治療方案組中接受抗病毒預防治療的患者（9%）與未接受抗病毒預防治療的患者（24%）相比，帶狀皰疹感染的發生率也較低。

其他不良反應

除在III期研究外，下列嚴重不良反應罕見報告：急性發熱性嗜中性皮膚病（Sweet綜合徵）、Stevens-Johnson綜合徵、橫貫性脊髓炎、可逆性後部腦病綜合徵、腫瘤溶解綜合徵和血栓性血小板減少性紫癜。

在關鍵性III期全球C16010研究（n = 720）和雙盲安慰劑對照C16010中國延續性研究（n = 115）的匯總數據集中，伊沙佐米與安慰劑治療方案組中下列不良反應的發生率相似：疲勞（26% vs. 24%）、食慾下降（12% vs. 9%）、低血壓（均為4%）、心力衰竭（均為3%）、心率失常（12% vs. 11%）和肝損害，包括肝酶變化（8% vs. 6%）。

伊沙佐米治療方案組中重度（3-4級）事件低鉀血症的發生頻率（5%）高於安慰劑治療方案組（<1%）。

在接受伊沙佐米、來那度胺和地塞米松聯合治療的患者中，罕見報告導致致死性結局的真菌性肺炎和病毒性肺炎。

標準化MedDRA查詢（SMQ）

禁忌

對本品活性成份或任何輔料過敏。

由於本品與來那度胺和地塞米松聯合給藥，所以關於禁忌方面的其他信息，請參考來那度胺和地塞米松的藥品說明書。

注意事項

由於本品與來那度胺和地塞米松聯合給藥，所以關於注意事項方面的其他信息，請參考來那度胺和地塞米松的藥品說明書。

血小板減少

接受本品治療時有發生血小板減少的可能，一般表現為每個28天治療周期的第14-21天期間血小板減少至最低值，並在下一個周期開始時恢復至基線水平（見【不良反應】）。

本品治療期間，應對血小板計數進行監測，至少每月一次。在前3個周期期間，根據來那度胺藥品說明書，應考慮增加監測頻率。可以按照標準醫療指南通過調整劑量和輸注血小板對血小板減少進行管理（見【用法用量】）。

胃腸道毒性

接受本品治療時有發生腹瀉、便秘、噁心和嘔吐的可能，偶爾需要使用止吐、止瀉藥物和支持性治療（見【不良反應】）。對於重度（3-4級）症狀應調整劑量（見【用法用量】）。如果發生重度胃腸道事件，建議監測血清鉀含量。

周圍神經病變

接受本品治療時有出現周圍神經病變的可能（見【不良反應】）。應對患者的周圍神經病變症狀進行監測。患者在出現新的周圍神經病變或惡化時可能需要進行劑量調整（見【用法用量】）。

外周水腫

接受本品治療時有出現外周水腫的可能（見【不良反應】）。評價患者的基礎病因並按需提供支持性治療。在出現3級或4級症狀時根據處方信息調整地塞米松或伊沙佐米的給藥劑量（見【用法用量】）。

皮膚反應

接受本品治療時有出現皮疹的可能（見【不良反應】）。通過支持性治療或劑量調整來治療2級或2級以上的皮疹（見【用法用量】）。

肝毒性

在接受本品治療的患者中，曾報告藥物性肝損傷、肝細胞損傷、肝脂肪變性、膽汁淤積型肝炎和肝毒性，上述情況均不常見（見【不良反應】）。定期對肝酶進行監測，並針對3級或4級症狀進行劑量調整（見【用法用量】）。

妊娠期

接受本品治療的女性患者應避免妊娠。如在妊娠期間使用了本品或是患者在使用本品過程中發生妊娠，應告知患者其對胎兒的潛在危害。

有生育能力的女性在服用本品期間和停止治療後90天之內必須採用高效的避孕措施（見【藥物相互作用】，【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。使用激素避孕的女性還需採用屏障避孕。

可逆性後部腦病綜合徵

接受本品治療的患者中曾有可逆性後部腦病綜合徵（PRES）報導。PRES是一種罕見的可逆性神經學疾病，可能表現為癲癇發作、高血壓、頭痛、意識改變和視覺障礙。通過腦成像，首選磁共振成像，進行確診。出現PRES的患者需停止使用本品。

CYP3A強效誘導劑

強效誘導劑會降低本品的療效，因此應該避免與CYP3A強效誘導劑聯合給藥，如卡馬西平、苯妥英、利福平和聖約翰草（金絲桃）（見【藥物相互作用】，【藥代動力學】）。如果必須與CYP3A強效誘導劑聯合給藥，需密切監測患者的疾病控制情況。

心臟電生理學

根據對245例患者數據的藥代動力學-藥效學分析結果，伊沙佐米在臨床相關暴露時不延長QTc間期。根據模型分析，在4 mg劑量下，估算的QTcF較基線平均變化是0.07 msec（90% CI；-0.22，0.36）。伊沙佐米濃度與RR間期之間沒有明顯的關係，提示伊沙佐米對心率的影響無臨床意義。

對駕駛車輛和操作機械能力的影響

本品對駕駛車輛和操作機械能力的影響很小。臨床試驗中已觀察到疲勞和頭暈症狀。如果患者出現這些症狀，建議不要駕駛車輛或操作機械。

處置和其他處理的特殊注意事項

本品是細胞毒性藥物。即將服用時取出膠囊。請勿打開或壓碎膠囊。應避免直接接觸膠囊內容物。如果膠囊破損，請避免清掃時產生揚塵。如與皮膚發生接觸，用肥皂和水徹底清洗。

對於任何未使用的藥品或廢棄物應按照當地的要求處置。

孕婦及哺乳期婦女用藥

由於本品與來那度胺和地塞米松聯合給藥，因此關於生育能力、妊娠和哺乳方面的其他信息，請參考來那度胺和地塞米松的藥品說明書。

有生育能力的女性/男性和女性的避孕措施

有生育能力的男性和女性患者在治療期間和治療後90天內必須採取有效的避孕措施。對於有生育能力但未採取避孕措施的女性，不建議使用本品。

當本品與地塞米松（已知是CYP3A4、其他酶和轉運蛋白的一種弱效至中效誘導劑）聯合給藥時，需考慮口服避孕藥療效降低的風險。因此，使用口服激素避孕藥物的女性還需採用屏障避孕。

妊娠

女性患者在妊娠期不推薦使用本品，因其可能會給胎兒造成傷害。因此，正在接受本品治療的女性患者應避免妊娠。

尚無妊娠女性使用伊沙佐米的數據。動物研究已證實生殖毒性（見【藥理毒理】）。

本品與來那度胺聯合給藥，來那度胺在結構上與沙利度胺具有相關性。沙利度胺是一種人類致畸性活性物質，會造成嚴重危及生命的出生缺陷。如果妊娠期間使用來那度胺，預計在人體中具有致畸效應。除非有可靠證據表明患者沒有生育能力，否則所有患者必須滿足來那度胺妊娠防範計畫的條件。請參考現行版來那度胺藥品說明書。

哺乳

尚不確定伊沙佐米或其代謝產物是否經人乳汁分泌。亦無動物數據。無法排除對新生兒和嬰兒的風險，因此應該停止哺乳。

伊沙佐米將與來那度胺聯合給藥，由於使用了來那度胺，患者應該停止哺乳。

生育能力

尚未對伊沙佐米進行生育能力研究（見【藥理毒理】）。

兒童用藥

尚未確定年齡小於18歲的兒童患者使用本品的安全性和療效。尚無數據支持。

老年用藥

對於年齡大於65歲的患者，無需調整本品的劑量。

在年齡大於75歲的患者中，伊沙佐米治療方案組中有13例患者（28%），安慰劑治療方案組中有10例患者（16%）報告停止治療。在年齡大於75歲的患者中，伊沙佐米治療方案組中有10例患者（21%），安慰劑治療方案組中有9例患者（15%）出現心率失常。

藥物相互作用

藥代動力學相互作用：

CYP抑制劑

伊沙佐米與克拉黴素聯用（一種CYP3A強效抑制劑），未導致伊沙佐米的全身暴露產生有臨床意義的變化。伊沙佐米 C_max下降4%，AUC上升11%。因此，伊沙佐米和CYP3A強效抑制劑聯合給藥無需進行劑量調整。

根據一項群體PK分析的結果，伊沙佐米與CYP1A2強效抑制劑聯用未導致伊沙佐米的全身暴露產生有臨床意義的變化。因此，伊沙佐米和CYP1A2強效抑制劑聯合給藥無需進行劑量調整。

CYP誘導劑

伊沙佐米與利福平聯合給藥，伊沙佐米 C_max下降54%，AUC下降74%。因此，不建議伊沙佐米與CYP3A強效誘導劑聯合給藥（見【注意事項】）。

伊沙佐米對其他藥品的影響

伊沙佐米既不是可逆的，也不是時間依賴性的CYPs 1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或3A4/5的抑制劑。伊沙佐米不誘導CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4/5活性或相應免疫反應性蛋白水平。預計伊沙佐米不會通過CYP誘導或抑制而產生藥物相互作用。

基於轉運蛋白的相互作用

伊沙佐米是P-gp的低親和力底物。伊沙佐米不是BCRP、MRP2或肝OATP的底物。伊沙佐米不是P-gp、BCRP、MRP2、OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1或MATE2-K的抑制劑。預計伊沙佐米不會產生轉運蛋白介導的藥物間相互作用。

口服避孕藥：

當伊沙佐米與地塞米松（已知是CYP3A4、其他酶和轉運蛋白的一種弱效至中效誘導劑）聯合給藥時，需考慮口服避孕藥療效降低的風險。使用激素避孕的女性還需採用屏障避孕。

藥物過量

尚無已知的用於伊沙佐米過量的特效解毒劑。雖然臨床數據有限，但在隨機化對照試驗中已報告了劑量≤12 mg的數據。如發生藥物過量，應監測患者的不良反應（見【不良反應】）並提供相應的支持性治療。

臨床試驗

在一項國際、隨機化、雙盲、安慰劑對照、多中心、III期優效性研究（C16010）中評價了接受過至少一種既往治療的復發和/或難治性多發性骨髓瘤患者接受伊沙佐米聯合來那度胺和地塞米松治療的療效和安全性。總共722例患者（意向治療 [ITT] 人群）以1: 1的比例被隨機分配接受伊沙佐米聯合來那度胺和地塞米松（N=360；伊沙佐米治療方案組）或安慰劑聯合來那度胺和地塞米松（N=362；安慰劑治療方案組）治療，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。試驗入組了原發性難治性、既往治療後復發或對任何既往治療難治且已復發的多發性骨髓瘤患者。其中疾病進展前改變治療方案，以及心血管異常狀況得到控制的患者亦可以入組。這項III期研究不包括對來那度胺或蛋白酶體抑制劑耐藥的患者和接受過3線以上既往治療的患者。根據本研究的目的，將難治性，即耐藥定義為，疾病在治療中出現進展或在使用末劑來那度胺或蛋白酶體抑制劑後60天內出現進展。由於此類對來那度胺或蛋白酶體抑制劑耐藥患者的數據有限，在開始伊沙佐米治療之前，建議先進行仔細的風險-獲益評估。

建議兩個治療組中的所有患者按照來那度胺藥品說明書進行血栓預防治療。由醫生決定給予患者伴隨用藥，如止吐藥、抗病毒藥和抗組胺藥，用於預防和/或治療症狀。

在28天周期中，患者在第1、8和15天口服伊沙佐米4mg或安慰劑，在第1-21天口服來那度胺（25mg），在第1、8、15和22天口服地塞米松（40mg）。腎損害患者根據來那度胺藥品說明書調整起始劑量。治療持續至疾病進展或出現不可耐受的毒性。

兩種治療方案組的基線人口統計學和疾病特徵均衡且相當。中位年齡66歲，範圍38-91歲；58%的患者年齡大於65歲。57%的患者是男性。研究人群中，85%為白人，9%為亞洲人，2%為黑人。 93%的患者ECOG體力狀態評分為0-1，12%的患者基線ISS分期是III期（N=90）。25%的患者肌酐清除率<60 mL/min。23%的患者為輕鏈型，12%的患者的可測量病變僅為游離輕鏈。19%是細胞遺傳學異常的高風險患者（del[17]，t[4; 14]，t[14; 16]）（N=137）、10%存在del（17）異常（N=69）和34%存在1q擴增 (1q21)（N=247）。患者接受過1-3線既往療法（中位值1），既往治療中包括硼替佐米（69%）、卡非佐米（<1%）、沙利度胺（45%）、來那度胺（12%）、美法侖（81%）。57%的患者接受過既往幹細胞移植。77%的患者在既往治療後復發，11%是既往難治性患者。原發難治性在患者中占6%，定義為對所有既往治療的最佳療效為疾病穩定或疾病進展。

根據2011年國際骨髓瘤工作組（IMWG）共識統一療效標準，由一個盲態的獨立審查委員會（IRC）根據中心實驗室結果進行疾病評估，主要終點為無進展生存期（PFS）。每4周評估一次疾病狀況，直至疾病進展。在主要分析時（中位隨訪最長14.7個月，治療周期中位數為13個周期），PFS在治療組間存在統計學顯著性的差異。PFS結果總結於表5和圖1。伊沙佐米治療方案組總體緩解率的改善為PFS的改善提供了支持。

表5：多發性骨髓瘤患者接受伊沙佐米或安慰劑與來那度胺和地塞米松聯合治療後的無進展生存期和緩解結果（意向治療人群）

臨床試驗

圖1：意向治療人群中無進展生存期的Kaplan-Meier曲線

意向治療人群中無進展生存期的Kaplan-Meier曲線

在一項計畫（於中位隨訪第23個月）進行的總生存期（OS）中期分析中，死亡人數占ITT人群中最終OS分析所需死亡事件的35%；在伊沙佐米治療方案中有81例死亡事件，在安慰劑治療方案中有90例死亡事件。2個治療方案均未達到中位總生存期。在ITT人群中，本次分析估計的伊沙佐米治療方案組中位PFS是20個月，安慰劑治療方案組是15.9個月（HR=0.82 [95% CI（0.67, 1.0）]）。

在中國（N = 115），採用相似的研究設計和入排標準，進行了一項隨機，雙盲，安慰劑對照的Ⅲ期研究。入組研究的許多患者在初次診斷時為晚期疾病，Duria-Salmon分期為III期（69%），並且有60%的患者接受過至少2線既往治療，63%的患者沙利度胺耐藥。在主要分析（中位隨訪8個月和中位治療6個周期）中，伊沙佐米治療方案組中位PFS為6.7個月，安慰劑治療方案組為4個月（p值= 0.035，HR = 0.60）。 對於中位隨訪19.8個月的OS最終分析中， 中位OS得到了10個月的改善（伊沙佐米治療方案組患者的中位OS為25.8個月，安慰劑治療方案組患者的中位OS為15.8個月[p值= 0.0014，HR = 0.42，95%CI：0.242，0.726]）。

由於多發性骨髓瘤是一種異質性疾病，因此在III期研究（C16010）中，患者亞組之間的治療獲益可能會有差異（見圖2）。

圖2：亞組中無進展生存期的森林圖

亞組中無進展生存期的森林圖

在III期研究（C16010）中，10例患者（每治療方案組各5例）在基線存在重度腎損害。在伊沙佐米治療方案組的5例患者中，1例患者達到經確認的部分緩解，3例達到經確認的疾病穩定（但是2例是未確認的部分緩解，1例是未確認的非常好的部分緩解）。在安慰劑治療方案組的5例患者中，2例達到經確認的非常好的部分緩解。

在III期研究（C16010）中，通過總體健康評分（EORTC QLQ-C30和MY-20）評估的患者生活質量在治療期間保持不變並且在兩個治療方案中相似。

藥理毒理

藥理作用

伊沙佐米是一種可逆性蛋白酶體抑制劑，可優先結合20S蛋白酶體的β5亞基並抑制其糜蛋白酶樣活性。伊沙佐米在體外可誘導多發性骨髓瘤細胞系凋亡，對經硼替佐米、來那度胺和地塞米松等多種藥物治療後復發患者的骨髓瘤細胞具有細胞毒作用，伊沙佐米和來那度胺合用對多發性骨髓瘤細胞系具有協同細胞毒作用。伊沙佐米在小鼠多發性骨髓瘤異種移植模型中具有體內抗腫瘤活性。

毒理研究

遺傳毒性

伊沙佐米Ames試驗、小鼠體內胃和肝的彗星試驗、小鼠骨髓微核試驗結果均為陰性，人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗結果為陽性。

生殖毒性

未對伊沙佐米進行生育力和早期胚胎髮育研究以及圍產期毒性研究，但在一般毒理學研究中對生殖系統進行了評價。在大鼠長達6個月的試驗和犬長達9個月的試驗中，伊沙佐米對雄性和雌性生殖器官未產生明顯影響。

在兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，伊沙佐米在母體毒性劑量（≥0.3mg/kg，暴露量為臨床推薦劑量4mg/kg平均暴露量的1.9倍）下，可見骨骼異常/畸形（尾椎融合、腰椎數目異常、多肋）發生率增加。在大鼠胚胎-胎仔發育毒性探索研究中，伊沙佐米在母體毒性劑量下，可見胎仔體重減輕，胎仔生存率呈降低趨勢；在0.6mg/kg（暴露量為臨床推薦劑量4mg/kg平均暴露量的2.5倍）劑量下，可見胚胎著床後丟失增加。在大鼠和兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，伊沙佐米在低於母體毒性劑量時均未見直接的胚胎-胎仔毒性。

致癌性

尚未進行致癌性研究。

藥代動力學

吸收

口服給藥後約1小時，伊沙佐米血漿濃度達到峰值。平均絕對口服生物利用度為58%。在劑量範圍為0.2-10.6 mg時，伊沙佐米 AUC以與劑量成比例的方式增加。

與空腹過夜後給藥相比，伴高脂飲食使伊沙佐米 AUC減少了28%（見【用法用量】）。

分布

伊沙佐米有99%與血漿蛋白結合併分布到紅細胞中，血液和血漿中的AUC比值為10。穩態分布容積為543L。

生物轉化

在一個放射性標記劑量口服給藥後，伊沙佐米占血漿中所有藥物相關物質的70%。預計經多種CYP酶代謝和非CYP蛋白代謝均為伊沙佐米的主要清除機制。在臨床相關的伊沙佐米濃度下，在使用人cDNA表達的細胞色素P450同工酶的體外研究中顯示，無特異性CYP同工酶對伊沙佐米代謝起主要作用，非CYP蛋白促進整體代謝。當濃度超過臨床觀察到的濃度時，伊沙佐米經多種CYP亞型代謝，估計其相對貢獻分別為3A4（42.3%）、1A2（26.1%）、2B6（16.0%）、2C8（6.0%）、2D6（4.8%）、2C19（4.8%）和2C9（<1%）。

消除

伊沙佐米呈現出多相消除曲線。根據一項群體PK分析，全身清除率（CL）約為1.86L/hr，個體間差異為44%。伊沙佐米的終末半衰期（t_1/2）為9.5天。每周口服給藥，第15天觀察到AUC的蓄積達到大約2倍。

排泄

在5例晚期癌症患者中，C-伊沙佐米單次口服給藥後，經尿排泄的放射性成分占62%，經糞便排泄占22%。尿液中回收的伊沙佐米原型藥物占給藥劑量<3.5%。

特殊人群

肝損害

根據群體PK分析結果，肝功能正常患者與輕度肝損害患者（總膽紅素≤ULN且AST>ULN或總膽紅素>1-1.5×ULN且AST為任意值）的伊沙佐米的PK相似。

在肝功能正常患者中使用劑量為4 mg（N=12）、中度肝損害患者中使用劑量為2.3 mg（總膽紅素>1.5-3×ULN，N=13）或重度肝損害患者中使用劑量為1.5mg（總膽紅素>3×ULN，N=18）時，確定了伊沙佐米的PK特徵。與肝功能正常的患者相比，中度或重度肝損害患者的非結合的劑量標準化AUC要高27%（見【用法用量】）。

腎損害

根據群體PK分析結果，腎功能正常患者與輕度或中度腎損害患者（肌酐清除率≥30mL/min）的伊沙佐米的PK相似。

在腎功能正常患者（肌酐清除率≥90mL/min，N=18），重度腎損害（肌酐清除率<30mL/min，N=14）或需要透析的ESRD患者（N=6）中使用劑量為3mg時，確定了伊沙佐米的PK特徵。與腎功能正常的患者相比，重度腎損害或需要透析的ESRD患者的非結合AUC高38%。測定透析者在血液透析前後的伊沙佐米濃度發現在透析期間兩個濃度相似，表明伊沙佐米不會被透析清除（見【用法用量】）。

年齡、性別、人種

根據群體PK分析結果，年齡（23-91歲）、性別、體表面積（1.2-2.7m）或人種對伊沙佐米的清除無臨床顯著性影響。在亞裔患者中，平均AUC高35%；但是，白人與亞裔患者的伊沙佐米 AUC有重疊。

貯藏

請勿冷凍，在2～30°C保存。為了防止受潮，請置於原包裝中保存。

包裝

聚氯乙烯-鋁/鋁包裝，1粒/板，3板/盒。

有效期

36個月

執行標準

進口藥品註冊標準JX20170225

進口藥品註冊證號

2.3mg：H20180012

3mg： H20180011

4mg：H20180010

生產企業

公司名稱：Takeda Pharma A/S

國內聯繫機構

名稱：武田藥品（中國）有限公司