利托那韋口服溶液，適應症為單獨或與抗逆轉錄病毒的核苷類藥物合用治療晚期或非進行性的愛滋病病人。
基本介紹
- 藥品名稱：利托那韋口服溶液
- 藥品類型：處方藥
- 用途分類：蛋白酶抑制劑
成份,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,藥物相互作用,藥理毒理,
成份
主要成分為利托那韋
適應症
單獨或與抗逆轉錄病毒的核苷類藥物合用治療晚期或非進行性的愛滋病病人。
規格
口服液(醇溶液)：600mg/7.5ml(80mg/ml)。
用法用量
口服600mg，2次/日，最好與食物同服。
不良反應
本品耐受性一般良好。常見的不良反應有噁心(23%～26%)、嘔吐(13%～15%)、腹瀉(13%～18%)、虛弱(9%～14%〕、腹痛(3%～7%)、厭食(1%～6%)、味覺異常(1%～10%)、感覺異常(3%～6%)。此外還有頭痛、血管擴張和實驗室化驗異常，如三醯甘油(甘油三酯)與膽固醇、丙氨酸轉氨酶與天冬氨酸轉氨酶、尿酸值升高。本品不良反應發生率在治療開始2～4周最大，因為在此時期內本品血濃度高。
禁忌
嚴重肝病病人禁用。
注意事項
1.輕、中度肝病病人和腹瀉病人慎用。
2.據報導，在歐洲約有15名接受HIV蛋白酶抑制劑的伴有血友病的HIV陽性病人發生自動出血症狀。故血友病病人使用本品應加倍小心，並注意自動出血事件。
3.孕婦只有在明確完全需要時才能使用。
4.尚不知本品在人乳中是否分泌，哺乳婦女應停止授乳，以免將HIV傳染給嬰兒。
5.在開始本品治療前、治療中定期檢查血脂、轉氨酶或尿酸，若出現升高時應停藥或減量觀察。
6.本品口服液製劑氣味不佳，可與朱古力、牛奶或營養補品同服，以掩蓋其討厭的氣味。
7.本品對12歲以下兒童的療效和安全性還未確定，故兒童不宜使用本品。
8.對HIV感染病人和健原志願受試者的試驗表明，本品與二脫氧肌苷、氟康唑和齊多夫定的相互作用無臨床意義。兩種製劑均應冷藏。
2.據報導，在歐洲約有15名接受HIV蛋白酶抑制劑的伴有血友病的HIV陽性病人發生自動出血症狀。故血友病病人使用本品應加倍小心，並注意自動出血事件。
3.孕婦只有在明確完全需要時才能使用。
4.尚不知本品在人乳中是否分泌，哺乳婦女應停止授乳，以免將HIV傳染給嬰兒。
5.在開始本品治療前、治療中定期檢查血脂、轉氨酶或尿酸，若出現升高時應停藥或減量觀察。
6.本品口服液製劑氣味不佳，可與朱古力、牛奶或營養補品同服，以掩蓋其討厭的氣味。
7.本品對12歲以下兒童的療效和安全性還未確定，故兒童不宜使用本品。
8.對HIV感染病人和健原志願受試者的試驗表明，本品與二脫氧肌苷、氟康唑和齊多夫定的相互作用無臨床意義。兩種製劑均應冷藏。
藥物相互作用
(1)本品對細胞色素P450系同工酶CYP3A具有強力抑制作用，CYP2D6也能被本品抑制。因此，本品會減慢通過這些酶介導的藥物代謝，增加這些藥物的血濃度，而增加CYP3A活性的藥物可使本品代謝增加，血濃度降低。因此，在合併治療中，本品很可能與許多藥物發生相互作用。
(2)阿普唑侖、安非他酮、胺碘酮、阿咪唑、苄替地爾、西沙必利、氯拉折帕、氯氮平、右丙氧芬、地西泮、二氫麥角胺、恩卡肢、舒樂安定、麥角胺、氟卡胺、氟西泮、咪達唑侖、哌替啶、匹莫齊特、吡羅昔康、普羅帕酮、奎尼丁、利福布丁、特非那定、三唑侖和左吡登禁止用於本品治療的病人，因為它們可能與本品發生相互作用，產生嚴重併發症的危險。例如普羅帕酮、奎尼丁、阿咪唑、特非那定、西沙必利能引起心律失常，阿普唑侖、三唑侖、左吡登引起過度鎮靜和氯氮平引起血液學異常。
(3)苯巴比妥、卡馬西平、苯妥因和利福平能增加CYP3A4的活性，很可能與本品發生相互作用，增加本品的清除，降低本品的活性。菸草可使本品的AUC值降低18%。
(4)華法林、環孢素、卡馬西平、奈法唑酮、紫杉醇和鈣通道阻斷劑的代謝均經CYP3A介導，因此能與本品發生相互作用，使這些藥物的AUC值和活性大大提高。故這些藥物與本品合用需謹慎。
(5)大部分三環類抗抑鬱劑主要經CYP2D6介導代謝，與本品合用，它們的血濃度會上升。例如地昔帕明與本品合用，其AUC值平均增加145%，故其劑量應考慮降低。
(6)茶鹼與本品合用，其平均AUC值降低43%。所以，茶鹼與本品合用時，其劑量也許需要增加。炔雌醇的AUC也被本品降低約40%，故本品治療的病人，如需用避孕藥，應避免使用炔雌醇口服避孕劑，而應採用其他避孕措施。
(7)常用於愛滋病病人的地塞米松、伊曲康唑、酮康唑、氯雷他定、美沙酮、奈法唑酮、奎寧和舍曲林，能與本品發生相互作用，故與本品合用，也須謹慎。嗎啡、甲苯磺丁脲、芬太尼、大環內酯類和類固醇類藥物與本品合用也有相互作用。
(8)體外試驗表明，在大鼠和人肝微粒體內，本品能強力抑制其他蛋白酶抑制劑的代謝。在大鼠體內，沙喹那韋、萘非那韋、英地那韋和VX-478與本品合用，它們的AUC8分別增加36，18和8倍。對健康的志願受試者的單次和多次劑量的試驗表明，本品可使合用的沙喹那韋的AUC和Cmax增加許多。故本品與這些蛋白酶抑制劑合用，應謹慎。
(9)據報導，本品增加克拉黴素AUC達77%，腎功能正常病人無須調整劑量，但腎功能損害病人合用本品和克拉黴素時，應考慮調整後者的劑量。如肌酸酐廓清為30～60m1/min的病人，克拉黴素劑量要降低5%。
(10)本品口服液製劑含有醇，與雙硫侖或雙硫侖樣藥物，如甲硝唑合用，能發生反應，故應避免與這些藥物合用。
(2)阿普唑侖、安非他酮、胺碘酮、阿咪唑、苄替地爾、西沙必利、氯拉折帕、氯氮平、右丙氧芬、地西泮、二氫麥角胺、恩卡肢、舒樂安定、麥角胺、氟卡胺、氟西泮、咪達唑侖、哌替啶、匹莫齊特、吡羅昔康、普羅帕酮、奎尼丁、利福布丁、特非那定、三唑侖和左吡登禁止用於本品治療的病人，因為它們可能與本品發生相互作用，產生嚴重併發症的危險。例如普羅帕酮、奎尼丁、阿咪唑、特非那定、西沙必利能引起心律失常，阿普唑侖、三唑侖、左吡登引起過度鎮靜和氯氮平引起血液學異常。
(3)苯巴比妥、卡馬西平、苯妥因和利福平能增加CYP3A4的活性，很可能與本品發生相互作用，增加本品的清除，降低本品的活性。菸草可使本品的AUC值降低18%。
(4)華法林、環孢素、卡馬西平、奈法唑酮、紫杉醇和鈣通道阻斷劑的代謝均經CYP3A介導，因此能與本品發生相互作用，使這些藥物的AUC值和活性大大提高。故這些藥物與本品合用需謹慎。
(5)大部分三環類抗抑鬱劑主要經CYP2D6介導代謝，與本品合用，它們的血濃度會上升。例如地昔帕明與本品合用，其AUC值平均增加145%，故其劑量應考慮降低。
(6)茶鹼與本品合用，其平均AUC值降低43%。所以，茶鹼與本品合用時，其劑量也許需要增加。炔雌醇的AUC也被本品降低約40%，故本品治療的病人，如需用避孕藥，應避免使用炔雌醇口服避孕劑，而應採用其他避孕措施。
(7)常用於愛滋病病人的地塞米松、伊曲康唑、酮康唑、氯雷他定、美沙酮、奈法唑酮、奎寧和舍曲林，能與本品發生相互作用，故與本品合用，也須謹慎。嗎啡、甲苯磺丁脲、芬太尼、大環內酯類和類固醇類藥物與本品合用也有相互作用。
(8)體外試驗表明，在大鼠和人肝微粒體內，本品能強力抑制其他蛋白酶抑制劑的代謝。在大鼠體內，沙喹那韋、萘非那韋、英地那韋和VX-478與本品合用，它們的AUC8分別增加36，18和8倍。對健康的志願受試者的單次和多次劑量的試驗表明，本品可使合用的沙喹那韋的AUC和Cmax增加許多。故本品與這些蛋白酶抑制劑合用，應謹慎。
(9)據報導，本品增加克拉黴素AUC達77%，腎功能正常病人無須調整劑量，但腎功能損害病人合用本品和克拉黴素時，應考慮調整後者的劑量。如肌酸酐廓清為30～60m1/min的病人，克拉黴素劑量要降低5%。
(10)本品口服液製劑含有醇，與雙硫侖或雙硫侖樣藥物，如甲硝唑合用，能發生反應，故應避免與這些藥物合用。
藥理毒理
本品為人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制劑，阻斷該酶促使產生形態學上成熟HIV顆粒所需的聚蛋白，使HIV顆粒因而保持在未成熟的狀態，從而減慢HIV在細胞中的蔓延，以防止新一輪感染的發生和延遲疾病的發展。本品對齊多夫定敏感的和齊多夫定與沙喹那韋耐藥的HIV株一般均有效。
（1）體外抗HIV活性：在人T細胞系中本品抑制4個HIV-1實驗株的濃度與齊多夫定相似但對HIV-2的抑制作用比齊多夫定弱8倍在外周血淋巴細胞中本品對7個臨床分離的HIV-1株的IC50為0.045umol/L與對實驗HIV株的IC50相似本品對HIV天冬氨酸蛋白酶的選擇性比對人天冬氨酸蛋白酶大500倍以上在人外周血淋巴細胞中的半數毒性濃度（TC50）為49umol/L其選擇性指數（TC50/IC50）約為1000
（2）人體內抗HIV活性：20例HIV-1感染病人接受本品600～1000mg/d治療2周后血漿HIV RNA水平下降11～275倍（平均60倍）；在另一項研究中21例血漿HIV RNA中值負荷量基線為264 600個拷貝/ml的HIV病人中17例病人HIV RNA水平下降到低於監測限量（10個拷貝/L）這21例病人治療2～14周（平均6周）後CD4 細胞計數從基線153個細胞/ul增加至404個細胞/ulCD8 細胞計數也從基線813個細胞/ul上升至峰值1781個細胞/u1CD4 擴和CD8 淋巴細胞亞群的比例和絕對數的改變都可能反映出病毒負荷和P24抗原刺激的下降
（3）病毒的耐藥性：用本品單獨治療的病人其耐藥性是通過HIV蛋白酶突變的有序積累而產生的開始的突變發生在酶的第82位胺基酸上此時酶對藥物仍保持敏感次級（通常發生在第5471和36位胺基酸上）和第3級（發生在第203346和84位胺基酸上）的突變使耐藥性逐漸增加 高度耐藥性需要多次突變一般而言本品和沙喹那韋有不同的耐藥性模式對本品增加耐藥性的HIV蛋白酶突變也會降低對因地那韋的敏感性反之亦然但對沙喹那韋沒有影響然而從4例經因地那韋治療1年的病人中臨床分離的HIV-l株對包括沙喹那韋替利那韋和VX-478在內的所有被試驗過的蛋白酶抑制劑都增加了交叉耐藥性這些臨床分離的HIV-1株都是在增加利托那韋耐藥性的已知的胺基酸位置上發生了突變本品用於聯合治療中HIV株對本品的耐藥性產生緩慢
（2）人體內抗HIV活性：20例HIV-1感染病人接受本品600～1000mg/d治療2周后血漿HIV RNA水平下降11～275倍（平均60倍）；在另一項研究中21例血漿HIV RNA中值負荷量基線為264 600個拷貝/ml的HIV病人中17例病人HIV RNA水平下降到低於監測限量（10個拷貝/L）這21例病人治療2～14周（平均6周）後CD4 細胞計數從基線153個細胞/ul增加至404個細胞/ulCD8 細胞計數也從基線813個細胞/ul上升至峰值1781個細胞/u1CD4 擴和CD8 淋巴細胞亞群的比例和絕對數的改變都可能反映出病毒負荷和P24抗原刺激的下降
（3）病毒的耐藥性：用本品單獨治療的病人其耐藥性是通過HIV蛋白酶突變的有序積累而產生的開始的突變發生在酶的第82位胺基酸上此時酶對藥物仍保持敏感次級（通常發生在第5471和36位胺基酸上）和第3級（發生在第203346和84位胺基酸上）的突變使耐藥性逐漸增加 高度耐藥性需要多次突變一般而言本品和沙喹那韋有不同的耐藥性模式對本品增加耐藥性的HIV蛋白酶突變也會降低對因地那韋的敏感性反之亦然但對沙喹那韋沒有影響然而從4例經因地那韋治療1年的病人中臨床分離的HIV-l株對包括沙喹那韋替利那韋和VX-478在內的所有被試驗過的蛋白酶抑制劑都增加了交叉耐藥性這些臨床分離的HIV-1株都是在增加利托那韋耐藥性的已知的胺基酸位置上發生了突變本品用於聯合治療中HIV株對本品的耐藥性產生緩慢
