克力芝(洛匹那韋/利托那韋口服溶液)

本品適用於與其它抗反轉錄病毒藥物聯合用藥，治療成人及出生14天以上兒童的人類免疫缺陷病毒（HIV）感染。

基本介紹

• 外文名：Lopinavir /Ritonavir Oral Solution
• 通用名稱：洛匹那韋/利托那韋口服溶液
• 商品名稱：克力芝® KALETRA ®
• 漢語拼音：LuopinaweiLituonawei Koufurongye

請仔細閱讀說明書並在醫師指導下使用

警告：請注意禁止與本品合用的藥物

成份

本品為複方製劑，其組份為：每毫升口服液含洛匹那韋80mg，利托那韋20mg。輔料：純化水、無水乙醇、丙二醇、薄荷醇、聚維酮、甘油、玉米糖漿、氯化鈉、檸檬酸鈉、糖精鈉、安賽蜜、檸檬酸、甜味劑、薄荷油、香草矯味劑、棉糖矯味劑、聚氧乙烯氫化蓖麻油

性狀

本品為淡黃色至橙色的澄清液體。

適應症

本品適用於與其它抗反轉錄病毒藥物聯合用藥，治療成人及出生14天以上兒童的人類免疫缺陷病毒（HIV）感染。

規格

每毫升口服液含洛匹那韋80mg，利托那韋20 mg。

用法用量

本品必須與食物同服。

本品含有乙醇，因此不建議使用具有潛在不相容性的聚氨酯鼻飼管。

本品推薦的口服劑量如下：

成人

決定每日一次或每日兩次給藥方案的考慮因素：

· 少於三個洛匹那韋耐藥突變位點的患者可以選擇每日一次或每日兩次

· 有三個或以上洛匹那韋耐藥突變位點的患者必須採用每日兩次

以下情況時，不可採用每日一次：

· 存在以下三種或者多種洛匹那韋耐藥突變位點的成人患者：L10F/I/R/V、K20M/N/R、L24I、L33F、M36I、I47V、G48V、I54L/T/V、V82A/C/F/S/T和I84V（參見【藥理毒理】）

· 與卡馬西平、苯巴比妥或苯妥英聯合使用（參見【藥物相互作用】）

· 與依非韋倫、奈韋拉平或奈非那韋聯合使用（參見【藥物相互作用】）

每日兩次用法：每次5mL (400/100mg)，每日兩次，總劑量800/200mg/天

每日一次用法：每次10mL (800/200mg)，每日一次，總劑量800/200mg/天

當和依非韋倫、奈韋拉平或奈非那韋合用時，本品的推薦劑量增加至每次6.5mL，每日兩次，總劑量1000/250 mg。

兒童

18歲以下兒童患者不推薦採用每日一次的給藥方式。用藥劑量應由注射器定量校準。

本品含大約42%（v/v）的乙醇和大約15%（w/v）的丙二醇。應特別注意本品劑量的精確計算、醫囑抄錄、調配信息和劑量說明，以儘量減少用藥錯誤和藥物過量的風險。這對於嬰兒和幼兒尤其重要。應考慮在給予14天至6個月嬰幼兒患者的所有藥物中乙醇和丙二醇的總量，以避免這些輔料的毒性（參見【注意事項】和【藥物過量】）。

兒童患者劑量計算

醫師應根據體重（kg）或體表面積（BSA）計算每個兒童患者適當的劑量，以避免用量不足或者超過推薦的成人劑量。

體表面積（BSA）計算公式如下：

計算本品劑量：

根據體重：患者的體重（kg）×處方的洛匹那韋劑量（mg/kg）= 給予的洛匹那韋劑量（mg）

根據 BSA：患者的BSA（m）×處方的洛匹那韋劑量（mg/m）= 給予的洛匹那韋劑量（mg）

本品溶液的體積（mL）=洛匹那韋劑量（mg）÷ 80（mg/mL）

14天至6個月嬰幼兒

14天至6個月的嬰幼兒，推薦劑量為每次16/4 mg/kg或300/75 mg/m，每日兩次。處方者應根據每個嬰幼兒患者體重或者體表面積計算適當的劑量。表1為14天至6個月嬰幼兒推薦的用藥指南。

不建議將本品與依非韋倫、奈韋拉平或奈非那韋聯合使用於6個月以下的嬰幼兒患者。

克力芝

6個月至18歲兒童

未聯合依非韋倫、奈韋拉平或奈非那韋

6個月至18歲的兒童中，不與依非韋倫、奈韋拉平或奈非那韋聯合使用時，推薦劑量為每次230/57.5 mg/m，每日兩次，不可超過成人推薦劑量（每次400/100 mg [5 mL]，每日兩次）。如果首選基於體重的用量，則15 kg以下患者推薦劑量是每次12/3 mg/kg，每日兩次，15 kg-40 kg的推薦劑量是每次10/2.5 mg/kg，每日兩次,大於40kg以上的兒童患者建議採用成人劑量(每次400/100 mg [5 mL]，每日兩次)。

表2為6個月至18歲兒童患者推薦的用藥指南。

克力芝

聯合依非韋倫、奈韋拉平或奈非那韋

6個月至18歲兒童，與依非韋倫、奈韋拉平或奈非那韋聯合用藥時，需要將劑量增加至300/75 mg/m（包括未治和經治的兒童患者），但不可超過成人推薦的劑量（每次533/133 mg [6. 5 mL]，每日兩次）。如果首選基於體重，則15 kg以下患者的推薦劑量是13/3.25 mg/kg，每日兩次， 15 kg - 45 kg推薦劑量是11/2.75 mg/kg，每日兩次,大於45kg以上的兒童患者建議採用成人劑量(每次6.5 mL,每日兩次)。

孕婦

孕婦應避免使用本品口服液。

不良反應

成人患者

治療中出現的不良事件

本品在II-IV期臨床試驗約2,600例受試者中進行安全性研究，其中，約700例受試者接受的劑量為每次800/200 mg、每日一次。在一些研究中，本品除與反轉錄酶抑制劑（NRTIs）聯合使用外，還與依非韋倫或奈韋拉平聯用。

臨床研究中，接受本品治療的受試者，其腹瀉發生率在每日一次治療組中高於每日兩次治療組。每日一次的受試者中，至少有一半的受試者報告了各種程度的腹瀉。停止治療時，4.2-6.3%的每日一次受試者及1.8-3.7%的每日兩次受試者仍有報告腹瀉。

較常報告的本品不良反應包括：腹瀉、噁心、嘔吐、高甘油三酯血症和高膽固醇血症。其中，腹瀉、噁心和嘔吐多見於治療開始時，而高甘油三酯血症和高膽固醇血症多見於後期。以下事件已被確立為中度或重度不良反應（表3）。其它觀察到的或潛在的嚴重不良事件的信息，參見【注意事項】。

表3. 匯總II/IV期研究中至少0.1%的克力芝服藥成人患者中出現的中度或重度治療期間不良反應（N=2,612）

系統器官分類（SOC）和不良反應	n	%
血液與淋巴系統疾病
貧血*	54	2.1
白細胞減少症和中性粒細胞減少症*	44	1.7
淋巴結病*	35	1.3
心臟疾病
動脈粥樣硬化，如心肌梗死*	10	0.4
房室傳導阻滯*	3	0.1
三尖瓣關閉不全*	3	0.1
耳、迷路疾病
眩暈*	7	0.3
耳鳴	6	0.2
內分泌疾病
性腺機能減退*	16	0.8
眼科疾病
視力缺損*	8	0.3
胃腸道疾病
腹瀉*	510	19.5
噁心	269	10.3
嘔吐*	177	6.8
腹痛（上下腹）*	160	6.1
腸胃炎和結腸炎*	66	2.5
消化不良	53	2.0
胰腺炎*	45	1.7
胃食管返流性疾病（GERD）*	40	1.5
痔瘡	39	1.5
胃腸脹氣	36	1.4
腹脹	34	1.3
便秘*	26	1.0
口炎和口腔潰瘍*	24	0.9
十二指腸炎和胃炎*	20	0.8
包括直腸在內的消化道出血*	13	0.5
口乾	9	0.3
消化道潰瘍*	6	0.2
大便失禁	5	0.2
全身疾病與給藥部位病變
疲乏，包括無力*	198	7.6
肝膽管疾病
肝炎，包括AST, ALT和GGT增高*	91	3.5
肝腫大	5	0.2
膽管炎	3	0.1
肝脂肪變性	3	0.1
免疫系統疾病
超敏反應，包括蕁麻疹和血管性水腫*	70	2.7
免疫重建炎性綜合徵	3	0.1
感染與侵襲
上呼吸道感染*	363	13.9
下呼吸道感染*	202	7.7
皮膚感染，包括蜂窩組織炎、毛囊炎和癤*	86	3.3
代謝與營養性疾病
高膽固醇血症*	192	7.4
高甘油三酯血症*	161	6.2
體重下降*	61	2.3
食慾下降	52	2.0
包括糖尿病在內的血糖紊亂*	30	1.1
體重增加*	20	0.8
乳酸酸中毒*	11	0.4
食慾增加	5	0.2
肌肉骨骼與結締組織疾病
肌肉骨骼痛，包括關節痛和背痛*	166	6.4
肌痛*	46	1.8
無力和痙攣等肌肉疾病*	34	1.3
橫紋肌溶解*	18	0.7
骨壞死	3	0.1
神經系統疾病
包括偏頭痛在內的頭痛*	165	6.3
失眠*	99	3.8
神經病變和外周神經病變*	51	2.0
頭暈*	45	1.7
味覺喪失*	19	0.7
驚厥*	9	0.3
震顫*	9	0.3
腦血管事件*	6	0.2
精神性疾病
焦慮*	101	3.9
異常做夢*	19	0.7
性慾下降	19	0.7
腎臟與泌尿系疾病
腎衰竭*	31	1.2
血尿*	20	0.8
腎炎*	3	0.1
生殖系統與乳腺疾病
勃起功能障礙*	34	1.7
月經紊亂 -閉經、月經過多*	10	1.7
皮膚與皮下組織疾病
包括斑丘疹在內的皮疹*	99	3.8
包括顏面消瘦在內的獲得性脂肪營養障礙*	58	2.2
包括濕疹和脂溢性皮炎在內的皮炎/皮疹*	50	1.9
盜汗*	42	1.6
瘙癢*	29	1.1
脫髮	10	0.4
毛細管炎和血管炎*	3	0.1
血管疾病
高血壓*	47	1.8
深部靜脈血栓形成*	17	0.7
*代表了醫學概念，包括一些類似的MedDRA PTs 1. 占男性人群的比例（N=2,038） 2. 占女性人群的比例（N=574）

實驗室檢查異常

表4和表5列出了成年患者接受聯合方案治療時發生3～4級實驗室檢查異常的百分比。

實驗室檢查異常

實驗室檢查異常

兒童患者

治療中出現的不良事件

已在100名年齡在6個月至12歲的兒童患者中對本品進行了研究。在一項臨床試驗中所見的不良事件情況與在成年患者所見的相似。

在研究940中，兒童患者使用包括本品在內的聯合方案治療48周，最常報導的與藥物相關的不良事件有味覺厭惡、嘔吐和腹瀉，這些不良事件的嚴重程度不一。共有8名兒童出現至少可能與本品有關的中度或重度不良事件。皮疹（報告發生率為3%）是唯一與藥物有關的、發生率≥2%的中度至重度不良事件。

在研究1030中，31例14天至6個月的嬰幼兒受試者在 300/75 mg/m劑量下，發現嬰幼兒受試者的不良反應和成人類似。超過10%的受試者無不良反應。有2例或多例受試者發生的中至重度藥物不良反應，包括：中性粒細胞計數減少（N=3）、貧血（N=2）、高鉀（N=2）和低鈉（N=2）。

在研究1038中，26例7至 18歲的兒童受試者在接受超過推薦劑量的本品[400/100 mg/m（不聯合NNRTI）和480/120 mg/m（聯合NNRTI）]，同時在第4周治療方案增加了沙奎那韋。在超過10%的受試者中發生的不良反應包括:皮疹（12%）、膽固醇異常（12%）和甘油三酯異常（12%）。有2例或多例受試者發生的中至重度藥物不良反應，包括：皮疹（N=3）、甘油三酯異常（N=3）和QT間期延長（N=2）。兩例出現QT間期延長的受試者之前均存在高危因素，如電解質異常、合併用藥或原有心臟高危因素。

實驗室檢查異常

表6列出了兒童患者接受包括本品在內的聯合方案治療時發生3～4級實驗室檢查異常的百分比。

實驗室檢查異常

禁忌

本品禁用於已知對其任何成份（包括利托那韋）有臨床顯著超敏反應（如中毒性表皮壞死松解、Stevens-Johnson綜合徵、多形性紅斑、蕁麻疹、血管性水腫）的患者。

本品不能與那些高度依賴CYP3A清除和可升高其血藥濃度而引起嚴重和/或致命事件相關的藥物合用。

本品與顯著降低洛匹那韋血漿濃度的強效CYP3A誘導劑聯合用藥可能會引起潛在的病毒學治療失敗以及可能的耐藥性和交叉耐藥性。

禁忌

注意事項

警告: 請注意不應與本品合用的藥物。

藥物相互作用

本品是肝臟P450同功酶CYP3A的抑制劑，本品和主要經CYP3A代謝的藥物合用，可能導致與本品合用藥物的血漿濃度升高，從而增加或延長其治療效果和不良反應。（參見【藥代動力學】中藥物相互作用，【禁忌】中表7.禁止與本品合用的藥物，與【藥物相互作用】中的表8.不應與本品合用的藥物和表9.已經確定的和其他可能出現的重要的藥物相互作用）

給接受本品的患者使用阿伐那非、西地那非、他達拉非、伐地那非等處方藥物時應當格外慎重。這些藥物和本品合用時，可導致這些藥物濃度的增加，導致相關的不良事件增加，如低血壓、暈厥、視覺改變和勃起時間延長（參見【藥物相互作用】和西地那非、達拉非和伐地那非的完整說明書）。

不推薦同時使用本品和洛伐他汀或辛伐他汀。如果在服用包括本品在內的HIV蛋白酶抑制劑的同時使用其它經肝臟CYP3A4途徑代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑（如阿托伐他汀），務必格外慎重。HIV蛋白酶抑制劑(包括本品在內)與這些藥物合用時，發生肌病（包括橫紋肌溶解）的風險可能會增高。

不推薦同時使用本品和聖約翰草（貫葉連翹提取物）或含聖約翰草的製品。同時使用蛋白酶抑制劑（包括本品在內）和聖約翰草預期會使蛋白酶抑制劑濃度明顯下降，可導致洛匹那韋不能達到最理想的藥物濃度，從而導致病毒學應答的減弱，並可能導致病毒對洛匹那韋或這類蛋白酶抑制劑產生耐藥性。

不建議克力芝和氟替卡松或其他經CYP3A代謝的糖皮質激素聯合用藥，除非潛在的治療益處大於全身性皮質類固醇副作用的發生危險。合併使用可能會導致類固醇濃度增高及血清考的松濃度降低。接受含利托那韋的藥品與丙酸氟替卡松或布地奈德聯合用藥的患者在上市後使用中，曾報告過全身性皮質類固醇副作用，包括庫興氏綜合徵和腎上腺抑制。（參見【藥物相互作用】）。

早產新生兒中的毒性

本品中含有乙醇（42% v/v）和丙二醇（15% w/v）的輔料。在與丙二醇合併給藥時，乙醇會競爭性地抑制丙二醇的代謝，從而可能導致濃度升高。早產新生兒由於其代謝丙二醇的能力較低，因此發生丙二醇相關性不良事件的危險可能會增高，從而導致藥物蓄積和可能的不良事件。已經報導過心臟毒性（包括完全的房室傳導阻滯、心動過緩和心肌病）、乳酸酸中毒、急性腎功能衰竭、CNS抑制和導致死亡的呼吸系統併發症等危及生命的上市後病例，主要見於服用本品口服液的早產新生兒中。

考慮到可能的毒性，因此，不可以在剛出生的早產新生兒中使用本品口服液。尚未確立本品口服液在該患者群中的安全、有效劑量。不過，如果出生後馬上使用本品治療嬰幼兒HIV感染的益處大於潛在的風險，則應該密切監測嬰幼兒是否出現血清滲透壓和血清肌酐增高，觀察是否出現本品相關性毒性，包括：高滲性，有或無乳酸酸中毒、腎臟毒性、CNS抑制（包括木僵、昏迷和呼吸暫停）、癲癇發作、張力減退、心律失常和ECG改變及溶血。應考慮給予嬰幼兒的所有藥物中總的乙醇和丙二醇含量，以避免出現該類輔料的毒性

胰腺炎

曾在接受本品治療的患者中觀察到胰腺炎，其中包括那些甘油三酯顯著升高的患者。有些病例會死亡。儘管尚未明確這一現象與本品的因果關係，但甘油三酯顯著升高是發生胰腺炎的危險因素（參見【注意事項】中血脂升高）。HIV晚期患者甘油三酯升高和發生胰腺炎的風險可能增高，有胰腺炎病史的患者在用本品治療期間發生胰腺炎復發的風險可能也會增高。

如果出現了提示胰腺炎的臨床症狀（噁心、嘔吐、腹痛）或實驗室檢查異常（如血清脂肪酶或澱粉酶測定值升高），應當考慮胰腺炎的可能性。應當對表現出這些體徵或症狀的患者進行評估，並根據臨床需要，暫停本品和/或其它抗反轉錄病毒治療。

肝功能不全和毒性

本品主要經肝臟代謝；因此肝功能不全患者給藥時應小心，因為洛匹那韋血漿濃度可能會升高（參見【藥代動力學】中肝功能不全）。

患有乙型或C型肝炎或者在治療前轉氨酶就顯著升高的患者，轉氨酶進一步升高或肝功能失代償的風險可能增高。

本品上市後的研究報告了患者肝功能障礙情況，包括一些死亡的病例，這些病例一般見於原來有慢性肝炎或肝硬化的晚期HIV病患者合用多種藥物的情況。與本品治療的因果關係尚未明確。

曾有HIV-1單獨感染者和接觸病毒後進行暴露後預防的個體在開始接受洛匹那韋/利托那韋與其他抗反轉錄病毒藥物聯合治療後7天即出現轉氨酶水平升高，伴隨或不伴隨膽紅素水平升高的報告。有些病例的肝功能損害嚴重,但尚未確立事件與本品治療存在確定的因果關係。

在開始用本品治療之前應進行適當的實驗室檢查，並且在治療期間應密切監測患者。在患有慢性肝炎或肝硬化的患者中，對於AST/ALT升高的患者應該考慮給予監測，特別是接受本品治療的初始幾個月內。

QT間期延長

已經報導過QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速的上市後病例，儘管不能確定與本品的因果關係。禁止用於先天性長QT間期綜合徵患者、低鉀血症患者和使用可延長QT間期的其他藥物的患者。

PR間期延長

某些患者在使用洛匹那韋/利托那韋治療後出現PR間期延長。已報導過二度或三度房室傳導阻滯病例。如果患者有潛在的結構性心臟疾病、預先存在傳導系統異常、缺血性心臟病或心肌病，則由於這些患者發生心臟傳導異常的風險可能會增加，所以在這類患者中使用本品應當謹慎。

尚未評價本品與延長PR間期的其他藥物（包括鈣通道阻滯劑、β-腎上腺素能受體阻斷劑、地高辛和阿扎那韋）合併用藥對PR間期的影響。因此，本品與這些藥物合併用藥應當謹慎，特別是通過CYP3A代謝的那些藥物。建議進行臨床監測。

糖尿病/高血糖

在接受蛋白酶抑制劑治療的HIV-1感染者中開展的上市後觀察中，曾報告了糖尿病新發、原有糖尿病加重和高血糖的病例。一些患者需要開始使用胰島素或調整胰島素或口服降糖藥的劑量來治療這些反應。有些病例發生了糖尿病性酮症酸中毒。那些停用蛋白酶抑制劑治療的患者中，有些人仍持續出現高血糖。因為這些事件是在臨床實踐中自發報告的，因此無法對發生頻率作出估計，而這些事件與蛋白酶抑制劑治療的因果關係也尚未明確。使用洛匹那韋/利托那韋口服液體的患者中，建議進行血糖監測，以及時發現新發糖尿病或糖尿病病情惡化。

免疫重建炎性綜合徵

已經有報導在聯合使用包括本品在內的抗反轉錄病毒治療時發生免疫重建炎性綜合徵。在聯合抗反轉錄病毒治療的初始階段，那些患者的免疫系統應答可演變成對惰性或殘餘機會感染的炎症反應（如鳥型分枝桿菌感染、巨細胞病毒、耶氏肺孢子菌肺炎和結核），可能需要進一步進行評價和治療。

在免疫重建期間，有報導發生自身免疫性疾病（例如格雷夫斯病，多發性肌炎和吉蘭-巴利綜合徵），然而，發作的時間不確定，並且可能發生在開始治療後數月。

血脂升高

本品治療可引起總膽固醇和甘油三酯濃度大幅上升（參見【不良反應】中表5）。開始治療前以及治療間歇期應定期檢測甘油三酯和膽固醇水平。應根據臨床需要針對血脂異常給予合理治療。關於本品和HMG-CoA還原酶抑制劑間的潛在的藥物相互作用的其他信息，參見【藥物相互作用】中表9.已經確定的和其他可能出現的重要的藥物相互作用。

脂肪再分布

曾在接受抗反轉錄病毒治療的患者觀察到身體脂肪的再分布或堆積，包括向心性肥胖、背頸部脂肪增多（水牛背）、四肢消瘦、面部消瘦、乳房增大和“類庫欣綜合徵表現”等。這些症狀的發生機理和遠期後果目前未知。尚未確定其因果關係。

血友病

曾有A型或B型血友病患者接受蛋白酶抑制劑治療時出血增多的報告，包括自發性皮膚血腫和關節積血。有些患者接受了額外的Ⅷ因子補充。報告病例中一半以上繼續或重新使用蛋白酶抑制劑進行治療。尚未明確蛋白酶抑制劑治療與這些事件的因果關係。

耐藥性/交叉耐藥性

在蛋白酶抑制劑間觀察到了不同程度的交叉耐藥性。本品對隨後使用的其它蛋白酶抑制劑療效的影響正在研究之中（參見【藥理毒理】）。

患者須知

應告知患者，血漿HIV RNA持續降低與病情進展到AIDS和死亡的風險的降低相關。應在醫生的指導下使用本品。應告知患者每天按處方服用本品和聯合使用的其它抗反轉錄病毒藥物。本品必須始終與其它抗反轉錄病毒藥物聯用。在諮詢醫生之前，患者不應改變服藥劑量或者停止治療。如果患者漏服本品一個劑量，應儘可能及時地補服一個劑量，然後繼續按原方案治療。但是，如果漏服時間已經達到了一個劑量間隔，患者在下一次服藥時不應服用雙倍劑量。

應告知患者，本品不能治癒HIV感染，患者仍有可能發生機會感染以及其他HIV相關性併發症。本品的長期效應目前尚未明確。應告知患者目前還沒有資料證明用本品治療可以降低通過性接觸將HIV傳染給其他人的風險。

本品可能會與一些藥物發生相互作用，因此，患者應告訴醫生正使用的任何其它處方藥、非處方藥或草藥，尤其是聖約翰草。

正在服用去羥肌苷的患者應在服用本品前1小時或服用本品後2小時服用去羥肌苷。

應告知正服用阿伐那非、西地那非、他達拉非或伐地那非的患者，他們出現低血壓、視覺改變和持續勃起等相關不良事件的風險可能會增加，出現任何症狀，應立即告知醫生。如果目前正在使用或計畫使用阿伐那非或他達拉非（治療肺動脈高壓），則應詢問醫生有關這些藥物與克力芝一起服用時可能導致的不良反應。醫生可以選擇在開始克力芝治療時不讓其使用阿伐那非，或者調整他達拉非劑量。在伴有肺動脈高壓（PAH）的患者中，禁忌將西地那非與本品合用。

應指導正使用含雌激素的避孕藥物的患者在接受本品治療期間使用額外避孕措施或改用其它避孕措施。

本品應在進食時服用以增加吸收。

應告知患者在使用抗反轉錄病毒治療中可能出現身體脂肪再分布或者積聚，目前還不清楚出現這些狀態的原因及其對健康的長期影響。

如果患者正在使用或準備使用Serevent（沙美特羅）和本品，應向醫生諮詢這兩種藥物合用時可能引起的問題。醫生可能會建議某些患者不要服用Serevent（沙美特羅）。

如果患者正在使用或準備使用Advair（沙美特羅聯合丙酸氟替卡松）和本品，應向醫生諮詢這兩種藥物合用時可能引起的問題。醫生可能會建議某些患者不要服用Advair（沙美特羅聯合丙酸氟替卡松）。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期間應避免使用本品口服液，因其含有乙醇成分。本品口服液中含有乙醇（42.4% v/v）和丙二醇（15.3% w/v）的輔料。

疾病控制和預防中心建議感染HIV的產婦不要用母乳餵養嬰兒，以避免出生後的HIV傳播。大鼠研究證明乳汁中分泌有洛匹那韋。人類乳汁中是否含有洛匹那韋尚不清楚。由於母乳餵養可能會傳播HIV以及可能在母乳餵養的嬰兒中發生嚴重不良反應，所以應指導正在服用本品的母親不要以母乳餵養嬰兒。

兒童用藥

尚未確定本品在14天以下嬰幼兒患者中的安全性、療效和藥代動力學特徵。不應在兒童患者中採用每日一次用藥方法。

一項開放性、多中心、劑量探索試驗，評價在≥14天和< 6個月的HIV-感染嬰幼兒受試者中，採用每次300/75 mg/m2 劑量，每日兩次+兩種NRTIs給藥時，本品口服液的藥代動力學特徵、耐藥性、安全性和療效。結果顯示，6個月以下嬰幼兒的洛匹那韋 AUC₁₂通常低於年長兒童（6個月 – 12歲）。雖然觀察到較低的洛匹那韋藥物暴露量，但達到抗病毒活性，主要表現為有較大比例的受試者在第24周時達到了HIV-1 RNA <400拷貝/mL。

一項100例受試者的臨床試驗中，在> 6個月的兒童受試者中證明了安全性和療效。該臨床試驗是一項開放性、多中心試驗，在100例6個月 – 12歲初次接受抗反轉錄病毒治療和經治的兒童患者中評價本品口服液的藥代動力學特徵、耐受性、安全性和療效。6個月 – 12歲患者劑量選擇是依據該研究結果。無奈韋拉平聯用，每次230/57.5 mg/m，每日兩次；聯用奈韋拉平，每次300/75 mg/m，每日兩次，結果顯示洛匹那韋血漿濃度近似於接受每次400/100 mg、每日兩次方案（無奈韋拉平）成人患者的水平。

一項前瞻性、多中心、開放性試驗來評價有或無合併NNRTI治療時（第一組：每次400/100 mg/m2、每日兩次 + ≥ 2 NRTIs；第二組：每次480/120 mg/m、每日兩次 + ≥ 1 NRTI + 1 NNRTI），高劑量本品在既往治療失敗的26例2歲-18歲兒童和青少年中的藥代動力學特徵、耐受性、安全性和療效。患者同時在其方案中增加了沙奎那韋。本研究是評價高於批准劑量的本品是否能夠克服蛋白酶抑制劑的交叉耐藥。高劑量本品顯示了與之前試驗相似的安全性特徵；HIV-1 RNA的改變低於預期；三例患者在第48周時出現了HIV-1 RNA <400拷貝/mL。在48周時仍在接受治療的8例患者中觀察到CD4+細胞計數增高。

一項前瞻性、多中心、隨機、開放的臨床試驗，評估在病毒學抑制的HIV-1 感染兒童中（173例）安全性和有效性，研究採用本品片劑基於體重給藥做為聯合抗反轉錄病毒治療 (cART)，每日一次給藥與每日兩次給藥。患者入選標準為年齡<18 歲、體重 ≥ 15 kg 、接受包含本品在內的cART、HIV-1 RNA < 50 拷貝/mL至少24周、且能夠吞服片劑。第24周時，以達到HIV-1 RNA < 50 拷貝/mL水平的患者比例作為有效性評價指標，每日兩次組的有效性顯著高於每日一次組。雖然每日一次組發生腹瀉的比例較高，但是兩個治療組的安全性相似。

老年用藥

本品的臨床試驗中沒有包括足夠數量的65歲及65歲以上的受試者，因此尚不能確定他們的反應是否會與較年輕的受試者不同。一般而言，鑒於老年患者中肝、腎、心臟功能下降、伴發其它疾病、合用其它藥物的發生率較高，老年患者應當慎用本品，並注意進行監測。

藥物相互作用

本品在體外和體內均為CYP3A（細胞色素P450 3A）抑制劑。同時給予本品和主要由CYP3A代謝的藥物 (例如二氫吡啶，鈣通道阻滯劑，HMG-CoA還原酶抑制劑，免疫抑制劑和PDE5抑制劑) 可導致合用藥物的血漿濃度升高，這會增強或延長合用藥物的療效和不良反應（參見表9.已經確定的和其他可能出現的重要的藥物相互作用）。當那些可被CYP3A廣泛代謝和具有較強首過效應的藥物與本品合用時, 其AUC(超過3倍)可能會大幅增加。

本品在臨床治療濃度下不會對肝臟CYP2D6，CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2B6或CYP1A2產生抑制作用。

體內試驗表明本品能夠誘導自身代謝，增加某些經由細胞色素P450酶和葡萄苷酸化代謝的藥物的生物轉化。

本品和其它抑制CYP3A的藥物合用可能會升高洛匹那韋的血漿濃度，但在合用酮康唑時沒有觀察到這一情況。本品由CYP3A代謝。誘導CYP3A活性的藥物與本品合用可能會降低洛匹那韋血漿濃度、減弱其治療效應（參見表9.已經確定的和其他可能出現的重要的藥物相互作用）。

表8中已列出禁止或不推薦與本品合用的藥物。這些建議是基於藥物相互作用研究或根據相互作用嚴重程度和發生嚴重不良事件或療效削弱的可能性而預期的相互作用。

發生嚴重不良事件或療效削弱的可能性而預期的相互作用

發生嚴重不良事件或療效削弱的可能性而預期的相互作用

其它藥物

藥物相互作用或臨床研究顯示，本品和地昔帕明（CYP2D6探針）、帕伐他汀、司他夫定，拉米夫定，奧美拉唑、雷特格韋或雷尼替丁之間無具有臨床意義的相互作用。

基於已知的代謝性質，本品和氟伐他汀、氨苯碸、甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲基異噁唑、阿奇黴素、紅黴素或氟康唑之間預期無具有臨床意義的相互作用。

齊多夫定和阿巴卡韋：本品能誘導葡萄苷酸化，因此，本品可能會降低齊多夫定和阿巴卡韋的血藥濃度。這種潛在的相互作用的臨床意義目前未知。

藥物過量

已經報導過有本品口服液藥物過量的病例。其中一例報告描述了致死性的心源性休克，患者是一例2.1 kg的嬰兒，九天前接受了單劑6.5 mL的本品口服液（520 mg洛匹那韋，大約超過推薦的洛匹那韋劑量的10倍）。在這一意外的早產新生兒藥物過量病例中，報告了以下事件：完全的房室傳導阻滯、心肌病、乳酸酸中毒和急性腎衰竭。醫療護理專業人員應明白，本品口服液是高濃縮的，所以，應特別注意準確計算劑量、給藥順序、用藥須知和用量說明，將用藥錯誤和藥物過量的危險降至最低。這對嬰幼兒尤其重要。

本品含大約42%（v/v）的乙醇和大約15%（w/v）的丙二醇。幼兒意外攝入本品可能導致明顯的和乙醇有關的毒性反應，並可能接近乙醇致死劑量。

人類發生本品急性過量的經驗有限。本品過量的處理，應採取包括監測生命體徵和觀察患者的臨床狀態在內的支持性治療措施，本品過量沒有特效解毒劑。如有指征，應通過嘔吐或洗胃清除未吸收的藥物。還可使用活性炭輔助清除未吸收的藥物。因為本品的蛋白結合率很高，透析可能無助於大量清除藥物。

臨床試驗

未接受過抗反轉錄病毒治療的成年患者

研究863：比較本品每日兩次+司他夫定+拉米夫定與奈非那韋每日三次+司他夫定+拉米夫定

研究863是一項正在進行的、隨機、雙盲、多中心試驗，在653名未接受過抗反轉錄病毒治療的患者中對本品（400/100mg每日兩次）加司他夫定和拉米夫定與奈非那韋（750mg每日三次）加司他夫定和拉米夫定進行比較。患者的平均年齡為38歲（範圍：19～84歲），其中，57%為白種人，80%為男性。基線時CD4細胞平均計數為259個細胞/mm（範圍：2～949個細胞/mm），基線時血漿HIV-1RNA平均為4.9 log₁₀拷貝/mL（範圍：2.6～6.8 log₁₀拷貝/mL）。

隨機化治療的治療反應和結果見表10。

隨機化治療的治療反應和結果見表

經過48周的治療，本品組HIV RNA < 400拷貝/mL和HIV RNA < 50拷貝/mL的患者比例在統計學上顯著高於奈非那韋組（分別為75%:62%以及67%:52%）。根據基線HIV RNA水平亞組確定的治療反應見表11。

根據基線HIV RNA水平亞組確定的治療反應見表

經過48周的治療，本品組的CD4細胞計數相對基線時平均增加207個細胞/mm，奈非那韋組相對基線時平均增加195個細胞/mm。

研究730：本品片劑每日一次 + 替諾福韋 DF + 恩曲他濱對比本品片劑每日兩次 + 替諾福韋 DF + 恩曲他濱

研究730是一項隨機、開放性、多中心試驗，旨在664例未接受抗反轉錄病毒治療的患者中比較本品每次 800/200 mg、每日一次+替諾福韋 DF和恩曲他濱與本品 每次400/100 mg、每日兩次+替諾福韋 DF和恩曲他濱進行比較。按照1:1的比例對患者進行隨機分組，接受本品 每次800/200 mg、每日一次（n = 333）或本品每次400/100 mg、每日兩次（n = 331）。每一組內進一步的分層是1:1（片劑與膠囊）。在第8周時，將給予膠囊的患者改為使用片劑，並維持其隨機分配的給藥方案。患者給予恩曲他濱每次200 mg、每日一次和替諾福韋 DF每次300 mg、每日一次。患者的平均年齡是39歲（範圍：19 - 71）；75%是白人，78%是男性。平均基線CD4+細胞計數是216個細胞/mm（範圍：20 - 775個細胞/mm），平均的基線血漿HIV-1 RNA是5.0 log₁₀拷貝/mL（範圍：1.7 - 7.0 log₁₀拷貝/mL）。直至第48周時隨機治療的治療結果見表12

第48周時隨機治療的治療結果見表

經過48周的治療後，78%的本品每日一次組患者和77%的本品每日兩次組患者達到並維持HIV-1 RNA< 50拷貝/mL的水平（差異的95%置信區間：-5.9% - 6.8%）。平均CD4+細胞計數在第48周增高，其中本品每日一次組是186個細胞/mm，本品每日兩次組是198個細胞/mm。

已接受過抗反轉錄病毒治療的成年患者

研究888：比較本品每日兩次+奈韋拉平+NRTIs和研究者選擇的蛋白酶抑制劑+奈韋拉平+NRTIs

研究888是一項隨機、開放、多中心試驗，在288名接受過單一蛋白酶抑制劑治療但未接受過非核苷類反轉錄酶抑制劑（NNRTI）的患者中比較本品（400/100mg每日兩次）加奈韋拉平和核苷類反轉錄酶抑制劑與研究者選擇的蛋白酶抑制劑加奈韋拉平和核苷類反轉錄酶抑制劑的療效。患者的平均年齡為40歲（範圍：18～74歲），其中，68%為白種人，86%為男性。基線時CD4細胞計數平均為322個細胞/mm（範圍：10～1059個細胞/mm），基線時血漿HIV-1 RNA平均為4.1 log₁₀拷貝/mL（範圍：2.6～6.0 log₁₀拷貝/mL）。

48周的隨機化治療的治療反應和結果見表13。

48周的隨機化治療的治療反應和結果見表

經過48周的治療，本品組HIV RNA < 400拷貝/mL的患者比例在統計學上顯著高於研究者選擇的蛋白酶抑制劑組（分別為57%和33%）。

經過48周的治療，本品組CD4細胞計數相對基線時平均增加111個細胞/mm，研究者選擇的蛋白酶抑制劑組平均增加112個細胞/mm。

研究802：在經治的HIV-1感染受試者中聯合核苷/核苷酸反轉錄酶抑制劑給予本品每次800/200 mg、每日一次與每次400/100 mg、每日兩次

M06-802是一項隨機、開放性研究，在599例接受當前抗病毒治療過程中，出現可檢測到的病毒載量的受試者中，對本品片劑採用每日一次和每日兩次方式給藥的安全性、耐受性和抗病毒活性進行比較。受試者中，兩治療組55%的受試者之前尚未接受過蛋白酶抑制劑治療，81 – 88%的受試者接受過既往NNRTIs作為抗-HIV治療方案的一部分。按照1:1對患者進行隨機分組，接受本品 每次800/200 mg、每日一次（n = 300）或本品 每次400/100 mg、每日兩次（n = 299）。同時根據研究者的選擇給予患者至少兩種核苷/核苷酸反轉錄酶抑制劑。所招募患者的平均年齡是41歲（範圍：21 - 73）；51%是白人，66%是男性。平均的基線CD4+細胞計數是254個細胞/mm（範圍：4 - 952個細胞/mm），平均的基線血漿HIV-1 RNA是4.3 log₁₀拷貝/mL（範圍：1.7 - 6.6 log₁₀拷貝/mL）。

有關直至第48周時隨機治療的治療反應和結局，請參見表14所示。

經過48周的治療，每日一次組CD4+細胞計數與基線相比的平均改變是135個細胞/mm，每日兩次組的對應數值是122個細胞/mm。

其他研究

研究720：本品每日兩次 + 司他夫定 + 拉米夫定

研究765：本品每日兩次 + 奈韋拉平 + NRTIs

研究720（未接受過抗反轉錄病毒治療的患者）和研究765（已接受過蛋白酶抑制劑治療的患者）均為隨機、盲法、多中心試驗，兩項試驗對本品最多三個劑量水平（200/100 mg每日兩次[僅限研究720]、400/100 mg每日兩次和400/200 mg每日兩次）的治療進行評估。研究720中，所有患者在第48～72周的劑量調整為400/100mg每日兩次。研究720中患者的平均年齡為35歲，其中70%為白種人，96%為男性，而研究765中患者的平均年齡為40歲，其中73%為白種人，90%為男性。研究720和研究765中患者的基線時CD4細胞計數平均（範圍）分別為338 (3～918)和372 (72～807) 個細胞/mm。研究720和研究765中患者的基線血漿HIV-1 RNA水平平均（範圍）分別為4.9 (3.3～6.3)和4.0 (2.9～5.8) log10拷貝/mL。

在研究720中，經過360周的治療，HIV RNA < 400 (< 50)拷貝/mL的患者比例為61% (59%) [n = 100]。在完成360周治療且進行CD4細胞計數測定的患者[n=60]，CD4細胞計數平均（中位）增加501 (457) 個細胞/mm。39名（39%）患者退出研究，其中，15名（15%）患者由於不良事件退出，1名(1%)患者死亡。在研究765中，經過144周的治療，HIV RNA < 400 (< 50)拷貝/mL的患者比例為54% (50%) [n = 70]，相對應的CD4細胞計數平均增加212個細胞/mm。27名（39%）患者退出研究，其中9名(13%)患者由於不良事件退出，2名(3%)患者死亡。

兒童患者

研究1030是一項開放、多中心、劑量探索試驗，在14天至6個月的HIV-1感染嬰幼兒中對每次300/75 mg/m，每日兩次+2 NRTIs劑量的含洛匹那韋 80 mg/mL和利托那韋 20 mg/mL本品口服液的藥代動力學特點、耐受性、安全性和療效進行評價。

共招募10例14天至6周的嬰幼兒，中位（範圍）年齡是5.7（3.6-6.0）周，所有嬰幼兒均完成了24周研究。入選時的中位（範圍） HIV-1 RNA是6.0（4.7-7.2） log₁₀拷貝/mL。10例嬰幼兒中的7例，其第24周時的HIV-1 RNA <400拷貝/mL。進入時，中位（範圍）CD4+比例是41（16-59），在6例獲得了數據的嬰幼兒中，第24周與基線相比的中位降低是1%（95% CI：-10, 18）。

所招募的21例嬰幼兒在6周至6個月間，中位（範圍）年齡是14.7（6.9-25.7）周，21例中的19例嬰幼兒完成了24周研究。進入時，中位（範圍） HIV RNA水平是5.8（3.7-6.9）log₁₀拷貝/mL。21例中的10例嬰幼兒第24周時的HIV RNA <400拷貝/mL。進入時，中位（範圍） CD4+比例是32（11-54），在19例獲得了數據的嬰幼兒中，第24周與基線相比的中位增高是4%（95% CI：-1, 9）。

研究940是一項開放性、多中心試驗，在100例初次接受抗反轉錄病毒治療（44%）和有治療經驗（56%）的兒童患者中對的本品口服液的藥代動力學特徵、耐受性、安全性和療效進行評價。所有患者均為初次接受非核苷反轉錄酶抑制劑治療。患者隨機分組接受230 mg 洛匹那韋/57.5 mg 利托那韋/m或300 mg 洛匹那韋/75 mg 利托那韋/m。初次治療患者同時接受拉米夫定和司他夫定。經治患者接受奈韋拉平+最多兩種核苷反轉錄酶抑制劑。

每位患者經過三周的治療後，評價兩種給藥方案的安全性、療效和藥代動力學特徵。經分析，所有的患者繼續接受300 mg 洛匹那韋/75 mg 利托那韋/m劑量。患者的平均年齡是5歲（範圍：6個月 – 12歲），其中14%的患者不到2歲。平均基線CD4+細胞計數是838個細胞/mm，平均基線血漿HIV-1 RNA是4.7 log₁₀拷貝/mL。

經過48周的治療後，在初治患者中，達到並維持HIV-1 RNA < 400拷貝/mL的患者比例是80%，經治患者的對應比例是71%。直至48周中，在初治患者中，CD4+細胞計數與基線相比的平均增高是404個細胞/mm，經治患者的對應數值是284個細胞/mm。48周時，2例患者（2%）提前退出了研究。一例初治患者繼不良反應後提前退出，一例經治患者在發生HIV-1相關性事件後提前退出。

以下為兒童患者的劑量選擇依據：

1. 在接受每次300/75 mg/m、每日兩次無奈韋拉平聯用的14天至6個月兒童患者中，血漿濃度低於成人或年長兒童中所觀察到的水平。該劑量使55%患者（70%的患者在<6周時開始治療）的HIV-1 RNA < 400拷貝/mL。
2. 在6個月 – 12歲的兒童患者中，每次230/57.5 mg/m 口服液、每日兩次無奈韋拉平聯用方案和每次300/75 mg/m口服液、每日兩次有奈韋拉平聯用方案所產生的洛匹那韋血漿濃度近似於接受每次400/100 mg、每日兩次方案（無奈韋拉平）的成人患者所達到的水平。上述劑量所獲得的治療益處（HIV-1 RNA < 400拷貝/mL的患者比例）與在成人臨床試驗中所觀察到的類似。
3. 在接受每次400/100 mg/m或480/120 mg/m（聯合依非韋倫）、每日兩次的12 – 18歲患者中，血漿濃度較接受每次230/57.5 mg/m的6 – 12歲患者高出60-100%。平均表觀清除率與在接受標準劑量的成人患者和6 – 12歲患者中所觀察到的近似。雖然既往治療失敗患者的HIV-1 RNA改變小於預期，但藥代動力學數據支持在6 – 12歲兒童患者中使用類似的劑量，不可超過推薦的成人劑量。
4. 在所有年齡組中，使用患者的洛匹那韋處方劑量，將基於體表面積的用量轉為基於體重的用量

藥理毒理

藥理作用

作用機制

洛匹那韋是一種HIV蛋白酶抑制劑，可以阻斷Gag-Pol聚蛋白的分裂，導致產生未成熟的、無感染力的病毒顆粒。

抗病毒活性

分別在急性感染的淋巴母細胞系和外周血淋巴細胞檢測了洛匹那韋對實驗室HIV株和臨床HIV分離病毒株的抗病毒活性。在不加入血清的情況下，洛匹那韋對五種不同HIV-1亞型B的實驗室病毒株的50%有效濃度（EC50）在10～27nM (0.006～0.017μg/mL, 1μg/mL=1.6μM)之間，對幾種臨床分離毒株的50%有效濃度在4～11nM (0.003～0.007μg/mL)之間（n=6）。在含50%人血清時，洛匹那韋對這五種實驗室毒株的EC₅₀平均為65～289nM (0.04～0.18μg/mL)，相當於減弱了7～11倍。與洛匹那韋聯合用藥的體外抗病毒藥物活性研究證實，洛匹那韋與奈非那韋聯合套用會增加拮抗作用，與阿扎那韋、茚地那韋、沙奎那韋和替拉那韋聯合套用會增加協同作用。洛匹那韋對三種不同HIV-2 病毒株的EC₅₀值在12～180nM (0.008～113 μg/mL)之間。

耐藥性

已在體外篩選出了對洛匹那韋敏感性下降的HIV-1分離株。利托那韋的存在似乎不影響對洛匹那韋耐藥病毒株的體外篩選。

目前尚未確定未接受過抗反轉錄病毒治療的患者對本品耐藥性的選擇作用。在一項III期研究中，包括653例未接受過抗反轉錄病毒治療的患者（研究863），在第24、32、40和/或48周時血漿HIV載量大於400拷貝/mL的患者，對其血漿病毒分離株進行分析。37例經本品治療的可評價患者中，未發現對本品產生耐藥的證據(0%)。未接受過抗反轉錄病毒治療的兒童患者中，本品耐藥性的選擇作用 (研究940) 與成年人中的情況 (研究863) 似乎是一致的。

在本品治療之前接受過其他蛋白酶抑制劑治療的患者中，曾有發生對本品的耐藥。在一項有227名未接受過抗反轉錄病毒治療和接受過蛋白酶抑制劑治療的患者參加的II期試驗中，用本品治療12～100周后其體內病毒RNA可定量（>400拷貝/mL）的23名患者中，有4名患者的分離株對洛匹那韋的敏感性與相應基線病毒分離株相比顯著下降。這些患者中有3名以前接受過單個蛋白酶抑制劑（茚地那韋、奈非那韋或沙奎那韋）治療，1名接受過多個蛋白酶抑制劑（茚地那韋、利托那韋和沙奎那韋）治療。在接受本品治療前，4名患者都有四處以上與蛋白酶抑制劑耐藥性有關的突變。出現病毒學反彈後，這些患者的分離毒株的突變點均增多，其中一些與蛋白酶抑制劑耐藥性有關。但是目前尚無充分的數據對本品治療患者中分離的病毒株中與洛匹那韋有關的突變模式進行鑑定。目前正在對這些突變模式進行研究。

交叉耐藥性-臨床前研究

在HIV蛋白酶抑制劑中觀察到了不同程度的交叉耐藥性。有關在本品治療過程中對洛匹那韋敏感性下降的病毒的交叉耐藥性的資料很有限。

研究者對早先使用過單一蛋白酶抑制劑的患者的臨床分離株進行了洛匹那韋的體外活性測定。對奈非那韋（n=13）和沙奎那韋（n=4）敏感性下降4倍以上的分離株，對洛匹那韋的敏感性下降倍數低於4倍。對茚地那韋（n=16）和利托那韋（n=3）敏感性下降4倍以上的分離株，對洛匹那韋的敏感性分別下降了5.7和8.3倍。以前接受過兩個或更多蛋白酶抑制劑治療的患者的分離株對洛匹那韋的敏感性下降程度更大，如下所述。

臨床研究-已接受過蛋白酶抑制劑治療的患者套用本品的抗病毒活性

通過分析接受過本品治療的患者對本品的病毒學應答，與基線病毒基因型（三項研究）和基線病毒表型（一項研究）相比較，評價了洛匹那韋體外敏感性降低的臨床意義。

本品的病毒學反應受基線時蛋白酶中出現的以下三個或更多耐藥突變位點的影響：L10F/I/R/V、K20M/N/R、L24I、L33F、M36I、I47V、G48V、I54L/T/V、V82A/C/F/S/T和I84V。表13給出根據研究888和765以及研究957（見表15）中基線時上述蛋白酶抑制劑耐藥性突變數目確定的48周的病毒學應答（HIV RNA <400拷貝/mL）。不推薦有以上三個或三個以上洛匹那韋耐藥突變位點的成人患者採用每日一次的用法

成人患者採用每日一次的用法

在研究957中對與洛匹那韋基線表型敏感性有關的本品治療的病毒學應答進行了測定。本研究包括56例未接受過NNRTI治療的患者，這些患者以前至少用過2種蛋白酶抑制劑（茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋），但HIV RNA的載量仍大於1000拷貝/mL，這些患者隨機接受與依非韋倫和核苷類反轉錄酶抑制劑（NRTIs）聯合使用的本品的兩個劑量中的一個劑量。洛匹那韋對56株基線病毒分離株的EC₅₀值為野生型病毒株EC₅₀值的0.5～96倍。55%(31/56) 的基線分離株對洛匹那韋的敏感性降低4倍以上。這31株病毒株對洛匹那韋的敏感性降幅的中位值為18倍。表16給出了根據基線洛匹那韋敏感性確定的治療應答。

洛匹那韋敏感性確定的治療應答

毒理研究

遺傳毒性

洛匹那韋和利托那韋Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗及小鼠微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性

洛匹那韋和利托那韋以2 : 1比例聯合給藥時，10/5、30/15或100/50mg/kg/日的劑量下均未見對雄性和雌性大鼠生育力的影響。以AUC計， 100/50 mg/kg/日劑量下雄性和雌性大鼠洛匹那韋和利托那韋暴露量約分別為人在推薦治療劑量（400/100 mg、每日2次）下暴露量的0.7倍和1.8倍。

妊娠大鼠或家兔給予洛匹那韋/利托那韋，未見與給藥相關的胎仔畸形。在母體中毒劑量（100/50 mg/kg/日）下，大鼠中可見胚胎和胎仔發育毒性（早期吸收、胎仔運動能力下降、胎仔體重下降、骨骼變異發生率增高和骨骼骨化延遲）。

家兔在母體中毒劑量（80/40 mg/kg/日）下未見胚胎和胎仔發育毒性。以AUC計，家兔在80/40 mg/kg/日劑量下的洛匹那韋和利托那韋暴露量約為人類在推薦治療劑量（400/100 mg、每日2次）下暴露量的0.6倍和1.0倍。

在一項大鼠圍產期毒性試驗中，洛匹那韋/利托那韋在40/20 mg/kg/日及更大劑量下具有發育毒性（分娩過程中及產後21天內新生仔鼠的存活率降低）。

致癌性

小鼠和大鼠連續104周經口給予洛匹那韋/利托那韋，結果顯示，當給藥劑量近似於人推薦劑量（400/100mg、每日2次）下暴露量（以AUC0-24hr計）的1.6-2.2倍（小鼠）、0.5倍（大鼠）時，雄性和雌性小鼠以及雄性大鼠良性肝細胞腺瘤發生率以及肝細胞腺瘤和癌的聯合發生率上升。

利托那韋的致癌作用已經在小鼠和大鼠中進行了研究。在雄性小鼠中，腺瘤發生率、腺瘤和肝癌聯合的發生率呈現劑量依賴性的增高。以AUC計，試驗中雄性小鼠在高劑量下的暴露量近似於人類在推薦治療劑量（本品400/100mg、每日2次）下暴露量的4倍。在此劑量下，在雌性小鼠中未見腫瘤發生率升高。雌性小鼠在高給藥劑量下的暴露量相當於人類暴露量的9倍。大鼠中未見腫瘤發生率升高，大鼠在高劑量下的暴露量近似於人類在推薦劑量（400/100mg、每日2次）下暴露量的0.7倍。根據動物試驗獲得的暴露量數據，所觀察到效應的意義尚不清楚。

藥代動力學

已對洛匹那韋與利托那韋合併給藥時在健康成年志願者和HIV感染者感染者的藥代動力學特性進行了研究；這兩組人群沒有明顯差異。洛匹那韋基本上全部由CYP3A代謝。利托那韋抑制洛匹那韋的代謝，從而提高洛匹那韋的血漿濃度。在不同研究中，HIV感染者感染者服用本品400/100mg每日兩次後，所得洛匹那韋的平均穩態血漿濃度比利托那韋高15～20倍。利托那韋的血漿濃度比其根據600mg每日兩次給藥所得濃度的7%還低。洛匹那韋的體外抗病毒EC₅₀約比利托那韋低10倍。因此，本品的抗病毒活性是由洛匹那韋產生的。

圖1是HIV感染的成年患者(n=19)中的藥代動力學研究結果，圖中顯示了本品400/100mg 每日兩次，與食物同服用藥3周后洛匹那韋和利托那韋的平均穩態血漿濃度。

圖1 HIV感染成年受試者(N=19)平均穩態血藥濃度95%置信區間(CI)

吸收

在一項HIV陽性受試者的藥代動力學研究中（n=19），本品400/100mg每日兩次，與食物同服，多次給藥，連續3周，結果洛匹那韋血漿峰濃度（C_max）為9.8±3.7μg/mL（均值±SD），約在給藥後4小時達到峰值。清晨給藥前的平均穩態谷濃度為7.1±2.9μg/mL。給藥間期的最低血濃度為5.5±2.7μg/mL，洛匹那韋在12小時給藥間期內的平均AUC為92.6±36.7μg·h/mL。尚未確定洛匹那韋與利托那韋合併給藥時在人體的絕對生物利用度。在不禁食的條件下（500千卡，25%來自脂肪），給予本品軟膠囊和口服液所得的洛匹那韋濃度相近。而在禁食狀態給藥後，本品口服液產生的洛匹那韋平均AUC和C_max均比軟膠囊的低22%。

食物對口服吸收的影響

在進中度脂肪餐（500～682千卡，23～25%來自脂肪）的同時單次給予本品軟膠囊400/100mg，洛匹那韋的AUC和C_max比禁食條件下分別平均提高了48%和23%。對於本品口服液，洛匹那韋的AUC和C_max分別增加80%和54%。與禁食狀態相比，本品與高脂飲食（872千卡，56%來自脂肪）同服時，對於洛匹那韋軟膠囊，AUC和C_max分別增加97%和43%，對於本品口服液，則分別增加130%和56%。為了提高生物利用度、減少藥代動力學變異，本品應與食物同服。

分布

穩態時，洛匹那韋約有98～99%與血漿蛋白結合。洛匹那韋與α-1-酸糖蛋白（AAG）和白蛋白均可結合；但它與AAG的親和力更高。在穩態下，本品400/100mg每日兩次給藥後，洛匹那韋的蛋白結合在觀察到的濃度範圍內保持恆定，健康志願者和HIV陽性患者之間情況相似。

代謝

人肝微粒體進行的體外實驗表明，洛匹那韋主要經氧化代謝。洛匹那韋可經肝細胞色素P450系統廣泛代謝，且幾乎僅由CYP3A同功酶代謝。利托那韋是一個強效的CYP3A抑制劑，可抑制洛匹那韋的代謝，因此能夠提高洛匹那韋的血漿濃度。一項人體C-洛匹那韋研究表明，單次給予本品400/100 mg後，血漿放射活性的89%來自母體藥物。在人體中至少已鑑別出13個洛匹那韋的氧化代謝產物。實驗表明利托那韋能夠誘導代謝酶，從而誘導它自身的代謝。在多次給藥過程中，洛匹那韋在給藥前的濃度隨時間下降，約在10至16日後達到穩定。

消除

給予C-洛匹那韋/利托那韋400/100mg 8日後，在尿和糞便中檢測到的C-洛匹那韋分別占給藥劑量的10.4±2.3%和82.6±2.5%。單次給藥後，從尿和糞便中檢測的原形洛匹那韋分別約占給藥劑量的2.2%和19.8%。多次給藥後，以原形從尿中排泄的洛匹那韋不到給藥劑量的3%。洛匹那韋的表觀口服清除率(CL/F)為5.98±5.75L/hr（均值±SD，N=19）。

每日一次的給藥劑量

已在未接受過抗反轉錄病毒治療的HIV-1感染的受試者進行本品每日一次的藥代動力學評估。口服本品800/200mg和恩曲他濱200mg及替諾福韋DF300mg聯合用藥作為每日一次的治療方案。與食物一同服用本品800/200mg每日一次(n=24)，連續4周，產生的洛匹那韋血漿濃度峰值（均值±SD，C_max）為11.8±3.7μg/mL，此種情況發生在服藥後大約6小時。在早晨服用前平均穩態谷濃度為3.2±2.1μg/mL，在服藥間隔期間最低濃度為1.7±1.6μg/mL。在24小時服藥間隔期洛匹那韋的AUC平均值為154.1±61.4μg·h/mL。

也在已接受過抗反轉錄病毒治療的HIV-1感染的受試者進行本品每日一次的藥代動力學評估。在已接受過治療的受試者中每日一次給藥本品的洛匹那韋暴露量（C_max，AUC_[0-24h]，C_trough）與在初次接受治療的受試者中每日一次給藥洛匹那韋的暴露量相當。

對心電圖的影響

在一項隨機、安慰劑和活性藥物（莫西沙星400mg每日一次）對照的交叉研究中，在39名健康成年受試者中，在第3天的12小時內進行了10次測量，以評價QTcF間期。在基線校正後，與安慰劑相比，本品400/100 mg每日兩次組和超劑量的800/200 mg每日兩次組在QTcF間期方面的最大平均時間匹配的（95%置信區間上限）差異分別為5.3（8.1）和15.2（18.0）毫秒（msec）。本品800/200 mg每日兩次給藥導致第3天的平均C_max高於使用已批准的每日一次和每日兩次本品劑量在穩態下觀察到的平均C_max大約2倍。

在相同研究中，在服用本品的受試者中第3天時也觀察到PR間期延長。與安慰劑相比，在400/100 mg每日兩次和超治療劑量800/200 mg每日兩次服用本品組，在基線校正後的PR間期方面的最大平均（95%置信區間上限）差異分別為24.9（21.5,28.3）和31.9（28.5,35.3）毫秒 （參見【注意事項】）。

特殊人群

性別，種族和年齡

未在老年患者中研究洛匹那韋的藥代動力學。成年患者未見與性別相關的藥代動力學差異。尚未發現由種族引起的具有重要臨床意義的藥代動力學差異。

兒童患者

在53名年齡在6個月至12歲的兒童患者中研究了本品300/75mg/m每日兩次和230/57.5mg/m每日兩次的藥代動力學。230/57.5mg/m 每日兩次（不給予奈韋拉平）方案和300/75 mg/m每日兩次（給予奈韋拉平）方案得到的洛匹那韋血漿濃度與在接受400/100mg 每日兩次方案（不給予奈韋拉平）的成年患者中得到的血漿濃度相近。尚未在兒童患者中評估本品每日一次的治療方案。

在給予本品230/57.5mg/m每日兩次（不給予奈韋拉平）（n=12）後洛匹那韋的平均穩態AUC值、C_max和C_min分別為72.6±31.1μg·h/mL、8.2±2.9μg/mL、3.4±2.1μg/mL；給予本品300/75mg/m每日兩次（給予奈韋拉平）（n=12）後洛匹那韋的平均穩態AUC值、C_max和C_min分別為85.8±36.9μg·h/mL、10.0±3.3μg/mL、3.6±3.5μg/mL。奈韋拉平給藥方案為7mg/kg每日兩次（6個月～8歲）或4mg/kg每日兩次（8歲以上）。

研究1030對6周左右（n = 9）和6周至6個月間（n = 18）的嬰幼兒進行了每次300/75 mg/m、每日兩次劑量的藥代動力學的評價。結果顯示，在不聯合NNRTI治療的情況下，在6周左右的嬰幼兒中，平均穩態洛匹那韋AUC₁₂、C_max和C₁₂分別是43.4 ± 14.8 µg· h/mL、5.2 ± 1.8 µg/mL和1.9 ± 1.1 µg/mL，6周至6個月間嬰幼兒的分別是74.5 ± 37.9 µg· h/mL、9.4 ± 4.9和3.1 ± 1.8 µg/mL。

研究1038對2歲-18歲既往治療失敗的兒童和青少年中（第一組：每次400/100 mg/m、每日兩次 + 2 NRTIs；第二組：每次480/120 mg/m、每日兩次 + ≥ 1 NRTI + 1 NNRTI）的藥代動力學特徵進行了評價（n=26）。結果顯示，每次400/100和480/120 mg/m會產生較高的洛匹那韋暴露量，幾乎所有受試者的洛匹那韋AUC₁₂均超過100µg· h/mL。兩組受試者同時達到了相對較高的平均最低洛匹那韋濃度。

妊娠

在一開放性藥代動力學研究中，12名HIV感染的孕婦接受了每日兩次服用本品 400 mg/100mg（兩片200/50mg片劑）的治療，作為抗逆轉錄病毒治療方案的一部分。在妊娠中期（20至24周妊娠）、妊娠末期（30周妊娠）和產後8周期間，測量洛匹那韋用藥後12小時的血漿濃度。與產後相比，在妊娠中期和妊娠末期的洛匹那韋C_12h值下降大約40%，在接受400mg/100mg每日兩次治療的患者中沒有與本品相關的耐藥性突變的記錄，這種降低被認為沒有臨床意義。

腎功能不全患者

尚未在腎功能不全患者中進行過洛匹那韋的藥代動力學研究；但是，因為洛匹那韋經腎的清除率可以忽略不計，因此腎功能不全患者的總體清除率預期不會下降。

肝功能不全患者

洛匹那韋主要經肝臟代謝和消除。與肝功能正常的HIV感染受試者（n=12）相比，本品400mg/100mg每日兩次在HIV合併HCV感染、伴隨輕到中度肝功能不全的患者（n=12）中的洛匹那韋的AUC值升高了30%、C_max升高了20%。另外，在輕度和中度肝功能不全患者中洛匹那韋的血漿蛋白結合率在統計學上顯著低於對照組（分別為99.09%和99.31%）。肝功能不全患者慎用本品。尚未在有嚴重肝功能不全的HIV患者中進行本品研究（參見【注意事項】）。

藥物相互作用

（參見【禁忌】【注意事項】和【藥物相互作用】）

本品在體外是P450同功酶CYP3A的抑制劑。同時給予本品和主要由CYP3A代謝的藥物可導致合用藥物濃度升高，從而增強或延長合用藥物的療效和不良反應（參見【禁忌】）。

本品在臨床治療濃度下不對肝臟CYP2D6，CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2B6或CYP1A2產生抑制作用。

體內試驗表明本品能夠誘導自身代謝，增加某些由細胞色素P450酶代謝和葡萄苷酸化代謝的藥物的生物轉化。

本品由肝臟CYP3A代謝。誘導肝臟CYP3A活性的藥物預期將增加洛匹那韋的清除，導致洛匹那韋血藥濃度下降。合用本品和其它抑制肝臟CYP3A的藥物可能增加洛匹那韋的血漿濃度，但在酮康唑沒有觀察到這一現象。

研究者對本品與其它可能合併使用的藥物及一些普遍作為研究藥代動力學相互作用的代表性藥物進行了藥物相互作用研究。表17（其它藥物對洛匹那韋的影響）和表18（本品對其它藥物的影響）總結了本品合併用藥對AUC值、C_max和C_min的影響。這裡沒有列出其它藥物對利托那韋的影響，因為它們通常與在洛匹那韋中觀察到的結果有關（如果洛匹那韋濃度下降，利托那韋的濃度也下降），除非在表格腳註給以說明。關於臨床建議的信息參見【藥物相互作用】中的表9。

【藥物相互作用】中的表

【藥物相互作用】中的表

貯藏

本品應在冷藏條件下貯藏（2℃～8℃）避免過熱。如貯藏於室溫(8℃～25℃) ，可貯藏2個月。

包裝

硬質塑膠瓶包裝, 160mL/瓶。

有效期

24個月，在冷藏條件下(2℃～8℃)，本品在標籤所示的有效期內可保持穩定。如貯藏於室溫(8℃～25℃) 應在2個月內使用。