全身性真菌病

全身性真菌病是指人在接受類固醇，免疫抑制劑和抗代謝藥治療的病人特別容易發生機會性真菌感染；通常表現為急性和亞急性的表現，伴快速發展的進行性肺炎，真菌血症或肺外彌散性症狀。

一般診斷原則

許多真菌為機會致病菌，通常不致病，只有在宿主免疫力低下時才致病（參見第151節）.接受類固醇，免疫抑制劑和抗代謝藥治療的病人特別容易發生機會性真菌感染；另外，愛滋病，氮血症，糖尿病，支氣管擴張，肺氣腫，結核，淋巴瘤，白血病或燒傷病人也易發生這種感染.念珠菌病，曲菌病，藻菌病，諾卡菌病及隱球菌病均是典型的機會致病真菌感染（諾卡菌病在第175節討論）.在具有免疫能力的病人中，伴有肺炎和敗血症的彌散性真菌病少見，而且肺部病變發展緩慢.全身性真菌感染免疫力嚴重低下病人時，通常表現為急性和亞急性的表現，伴快速發展的進行性肺炎，真菌血症或肺外彌散性症狀.

原發性真菌病具有典型的地理分布特徵.例如在美國，球孢子菌病實際上限於西南部；組織胞漿菌病主要見於東部和中西部；芽生菌病僅見於北美洲和非洲；副球孢子菌病，有時稱為南美芽生黴菌病，僅見於南美大陸.但是，受感染的旅遊者可在離開這些地方性流行區後一段時間才發病.

具有免疫力的病人的全身性真菌病表現為典型的慢性過程，要經數月甚至數年後在就醫時才被發現或診斷.症狀都比較輕，但可發生髮熱，寒戰，夜汗，厭食，體重減輕，全身不適以及抑鬱等.

真菌從肺部的原發病灶播散時，可引起具有特徵性的臨床表現.例如,隱球菌病常表現為慢性腦膜炎，進行性彌散性組織胞漿菌病廣泛累及網狀內皮系統（肝，脾，骨髓），芽生菌病表現為單一或多處皮膚病變.

免疫血清學試驗可用於許多全身性真菌病，但僅少數可作為確診的依據.其中能檢測真菌，特別是新生隱球菌和最近進行的組織胞漿菌特異性抗原產物的試驗是最有用的檢測方法.有些試驗，如檢測抗球孢子菌抗體的補體結合試驗，具有特異性，不需要獲得滴度增高的證據便可提供非常有價值的確診依據，同時還可提示肺外播散的相對危險性.慢性腦膜炎時，腦脊液抗球孢子菌抗體補體結合試驗陽性，常可作為需要進行積極的抗真菌治療的唯一確診指征.但是，多數抗真菌抗體試驗的使用受到限止.因為，許多試驗的敏感性低和/或特異性差，並且，需要長時間才能測到高的或上升的抗體滴度，對指導初期的治療無幫助.

確診通常以從痰，尿，血，骨髓或感染組織標本中檢出病原真菌為依據.但痰培養陽性對白念珠菌等共生菌或麴黴菌等環境中常見的真菌則難以確定其臨床意義.所以，只有通過證實組織已受侵害，才能確定其致病作用.

與病毒和細菌性疾病相反，真菌感染常以入侵真菌具有鑑別價值的形態學特徵依據的高度可靠性作組織病理學診斷，而並不依靠特異性的抗體檢測.但是，難以最終鑑定，特別是當只能找到少量真菌時尤為困難.所以，只要有可能，組織病理學診斷應經培養來證實.感染的活動性判斷應根據多個不同部位取材的培養，發熱，白細胞計數，與特殊受累器官相關的臨床和實驗室指標（如肝功能試驗）以及某些真菌病的免疫血清學試驗.

一般治療原則

全身性抗真菌治療的藥物包括：兩性黴素B,各種唑類衍生物以及氟胞嘧啶.除抗真菌化療和一般內科處理外，還可能需要外科手術清除某些局灶性感染.選擇用於治療系統性真菌感染的特異性藥物見表158-1.　

兩性黴素B　儘管兩性黴素B具有高的毒性，但仍是目前用於治療多數致命性全身真菌病的標準療法.治療慢性真菌病，常以≥0.3mg靜脈注射開始，以後每日逐漸增加0.1mg/kg直至達到期望高峰劑量（常為單劑0.4~1.0mg/kg，但一般不能超過50mg/d).如病人能耐受更高濃度靜脈滴注所致的急性毒性作用，每日靜脈注射劑量可逐漸變為更方便的套用2倍高峰日劑量的隔日治療方案.延長療程也可調整為次數更少更方便的劑量方案（如每周3次）.對急性致命性真菌病，如果病人能耐受，兩性黴素B可用期望高峰劑量（0.6~1.0mg/(kg.d））開始治療.對某些快速進展的機會性真菌病（如侵襲性曲菌病），有時可用高達1.5mg/(kg.d）的高峰劑量，通常分2次或3次靜脈滴注.

作為標準製劑的脫氧膽酸膠質體兩性黴素B，常須置於5%葡萄糖水中給藥，因為鹽（包括生理鹽水和KCl）可使藥物沉澱.儘管多數病人在20~60分鐘內快速靜脈滴注是安全的，但通常給藥時間應維持2~3小時.副反應常輕微，但有些病人可有寒戰，發熱，噁心，嘔吐，厭食，頭疼以及偶爾可有低血壓.用藥前常給對乙醯氨基酚（撲熱息痛）或阿司匹林.靜脈一次注射25~50mg氫化可的松，可使少數出現嚴重發熱，噁心，嘔吐或低血壓症狀的病人獲得緩解.然後加到靜脈滴注液中滴入，以預防或減小副反應.多數病例，在以後的延長療程中，氫化可的松的用量可逐漸降低直至停用.鹽酸哌啶50~75mg靜脈注射能緩解或預防畏寒和寒戰.可能會發生化學性血栓靜脈炎.

兩性黴素B鞘內注射給藥有時可用於治療慢性腦膜炎.經常是通過直接腦池內注射或用連線室內導管的皮下奧馬耶貯器注射.可能會發生頭疼，噁心，嘔吐，但每次鞘內注射時加地塞米松可減輕症狀.腰椎鞘內注射很少使用，因為藥物可誤入到累及的大腦區域，並有可能發生引起粘連性蛛網膜炎的嚴重局部炎症反應.在注射給藥時，套用針筒將10ml或更多的腦脊液抽到含有用5%葡萄糖水稀釋為0.2mg/ml的兩性黴素B的針筒內,然後在2分鐘或更長時間緩慢注入0.05~0.5mg.如能耐受，常逐漸增加劑量，直至每周3次0.5mg的高峰劑量.

兩性黴素B治療的主要毒性危險是腎功能損害.應在治療前和治療期間定期測定血清肌酐及尿素氮（BUN)水平.在具有腎毒性的抗菌藥中，兩性黴素B是唯一不是主要經腎臟排泄的藥物.所以，當腎臟衰竭加重時，不會增加藥物的累積量.因此，中度腎功能異常時，不必降低劑量.然而，如果治療開始時病人腎功能正常，當血清肌酐升至>3.0~3.5mg/dl（265~309μmol/L）或尿素氮超過50mg/dl（18mmol/L）時，應降低兩性黴素B的劑量.靜脈滴注兩性黴素B前，先用生理鹽水靜脈補液，可減輕藥物的急性腎臟毒性.由兩性黴素B引起的輕度至中度腎功能異常，一般在療程結束後可逐漸消退.永久性腎損害主要發生在接受長療程的病人（例如，接受兩性黴素B治療總量超過4g的病人，有75%發生永久性腎功能缺陷）.在使用兩性黴素B前或使用中有嚴重腎功能受損的病人，在最終決定靜脈注射的劑量時，必須權衡全身性真菌病的嚴重性和其他替代性抗真菌藥的療效與腎功能損傷風險之間的利弊.除腎毒性外，兩性黴素B常引起以貧血為主要表現的骨髓功能抑制.肝毒性及其他嚴重的副作用不常見.

近來，為了降低兩性黴素B毒性而維持其療效，對幾種脂質載體進行了評價.儘管這些製劑的組成，急性毒性作用及血清清除率不同，但均能使兩性黴素B在肝，脾及肺濃縮沉積，腎臟毒性低於標準的脫氧膽酸鹽兩性黴素B.其次，能安全地使用更高劑量的脂質體製劑.歐洲已有3種製劑用於臨床，但美國只有1種獲準使用.在美國使用的兩性黴素脂質體複合物，僅限用於對膠質體兩性黴素B不敏感的侵襲性曲菌病，或因腎功能異常而不能足量使用標準製劑治療的病人.目前，正在患各種真菌病的病人中正進行試驗，以確定這種脂質體複合製劑，兩性黴素B膠溶液,微脂粒兩性黴素B製劑和微脂粒包被制菌黴素（另一種與兩性黴素B相關的雙鏈抗真菌藥）的相對安全性和藥效.有學者曾將兩性黴素B與內脂合用，但這似乎無用，製劑未標準化，因此變化不一，也未見腎毒性明顯的或持久的降低.