骨髓增生異常綜合徵（myelodysplastic syndromes，MDS）是一組克隆性造血幹細胞疾病，其特徵為血細胞減少，血常規示全血細胞減少或任何一或二系細胞減少。骨髓增生活躍，髓系細胞一系或多系發育異常，無效造血及演變為急性髓系白血病（AML）的風險增高。MDS在兒童中非常少見，它的發生與先天性疾病密切相關，並缺乏典型的臨床表現，常有貧血，有時感染或出血，部分病例有肝脾腫大。根據2008年WHO分類，兒童難治性血細胞減少（RCC）是兒童MDS常見類型，約占所有兒童MDS的50%。
基本介紹
- 英文名稱：myelodysplastic syndrome
- 就診科室：血液內科
- 多發群體：男孩
- 常見症狀：貧血、出血、發熱、感染和肝脾腫大
病因,臨床表現,檢查,診斷,鑑別診斷,併發症,治療,預後,預防,
病因
MDS發病機制尚不清楚，臨床可分為原發性和繼發性。原發病例病因可能與化學性、病毒性或放射性損害有關；繼發病例可能與原發疾病使用化療藥物所致，其重要的相關藥物為烷化劑，MDS存在原癌基因突變、骨髓體外培養異常以細胞遺傳學變異均提示本病屬克隆性疾患。
1.原發性
兒童MDS與成人MDS相比，臨床表現區別不大，但兒童MDS中有30%～50%的染色體異常，多數為染色體數量的異常，小於10%為染色體結構異常，其中7號染色體單體最常見，約占30%，其次為8號染色體三體和2l號染色體三體，5q-非常少見。
2.繼發性
MDS可由惡性血液病，免疫抑制治療，職業或其他原因暴露於含有致癌物的環境中誘發。繼發性MDS和繼發性白血病是一個病的不同階段，因化療或（和）放療而引起MDS/AL的疾病有霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、睪丸癌、消化道癌、腦癌、真性紅細胞增多症等。約1/3兒童MDS繼發於有發生MDS/AML傾向的基因異常性疾病，此類兒童MDS發病早，年齡多小於2歲。
臨床表現
可見於嬰兒到青春期的任何年齡段。年齡最小為2個月，最大14歲。男孩發病稍多於女孩。其症狀主要表現為貧血、出血、發熱、感染和肝脾腫大。MDS的臨床表現差別很大，隨病情的演進而逐漸增重。
1.貧血
絕大多數患兒有不同程度的貧血，小部分患兒僅有出血、發熱而無貧血表現。
2.出血
發生率為23%～95%，多為較輕的皮膚、黏膜出血。病情進展至晚期可有嚴重出血，甚至發生腦出血而死亡。
3.發熱和感染
患者因粒細胞減少或功能異常易發生感染，疾病後期常有真菌感染，膿毒症常為疾病終末期的併發症和主要死亡原因。
4.肝、脾、淋巴結腫大
10%～76%可見，輕-中度肝、脾腫大，肝大較脾大多見，有淋巴結腫大者較少，占0%～27%，腫大程度不顯著。
檢查
1.血液檢查
（1）血常規90%以上有貧血，50%全血細胞減少。血紅蛋白F可增高。血小板輕度減低，偶見升高。多數患兒白細胞計數<5×109/L，有半數患者中性粒細胞絕對值<2×109/L。白細胞減少者多有淋巴細胞比例增高。
（2）血塗片紅細胞為大細胞或正細胞性，紅細胞體積偏大，MCV常>95/fl。細胞大小不等，偶見巨大紅細胞。可見異形紅細胞、點彩細胞、HJ小體和有核紅細胞，常有Pelger-Hut白細胞異常和環形核細胞，胞漿內特異性顆粒減少或缺如。可見幼稚粒細胞和脫顆粒。血塗片上血小板大小不均，偶見巨大血小板，有的患者血小板鬆散存在，不能聚集成簇。個別患者血塗片出現淋巴樣小巨核細胞或單圓核小巨核細胞。
2.骨髓檢查
（1）骨髓象骨髓增生活躍，紅細胞系巨幼變明顯，呈“老漿幼核”、多核化、核碎裂及核形態怪異，雙核尤以奇數核紅細胞和巨大紅細胞具特徵性。粒系成熟停滯，核漿發育不平衡和雙核粒細胞常見。RA及RAS紅系統多增生亢進，粒系統相對減少，粒/紅減低或倒置，但中幼粒增多。在RAEB-T時可能粒系統增多，紅系統減少。各階段粒細胞均可見雙核者，雙核細胞胞體比正常大約一倍，對MDS診斷有特徵性意義。單核細胞增多，巨核細胞數量多數增多或正常，約1/4患者巨核細胞減少。可見形態奇異的淋巴樣小巨核細胞、單圓核小巨核細胞、多圓核巨核細胞、大單圓核巨核細胞、雙核巨核細胞或多分葉巨核細胞。其中以淋巴樣小巨核細胞最有特徵性意義。
（2）骨髓活檢可見粒系不成熟前期細胞異常定位（AL-IP）。多見於原始細胞過多性難治性貧血（RAEB），轉化型原始細胞過多性難治性貧血（RAEB-T）及慢性骨髓單核細胞白血病（CMML）。ALIP陽性者存活期短。骨髓塗片有時亦可見ALIP現象。
（3）骨髓組織化學染色中性粒細胞的過氧化酶、鹼性磷酸酶均減低，單核細胞非特異脂酶、酸性磷酸酶減低，鐵粒幼紅細胞增加。
（4）免疫表型流式細胞術（FC）檢測免疫表型能夠定量及定性評價造血細胞，可能是診斷MDS最有潛力的方法。尤其當原始細胞及病態造血等特徵不顯著，又缺乏細胞遺傳學依據時，FC檢測更有意義。例如CD34+細胞上的CD38表達平均螢光強度降低，可作為診斷MDS異常細胞的替代指標。採用FC評分系統及FC對端粒動態變化（端粒的長度、粒細胞和CD34+細胞的端粒螢光強度）的評估，均有助於MDS的預後判斷。
3.染色體檢查
兒童MDS中有30%～50%的染色體異常，多數為染色體數量的異常，小於10%為染色體結構異常，其中7號染色體單體最常見，約占30%，其次為8號染色體三體和2l號染色體三體，5q-非常少見。核型異常者轉化為白血病可能性大。
4.祖細胞培養
骨髓祖細胞體外培養，部分類似白血病細胞生長，CFU-GM、CFU-MK和CFU-E等集落形成低或缺如。小叢型、無生長型和叢落比明顯升高型均為白血病前期生長型，提示預後不良。
（1）多向祖細胞（CFU-MIX）多表現為生長不良，提示MDS病變從多能幹細胞開始。
（2）粒—單祖細胞（CFU-GM）多數為集落減少，集簇增加，集簇與集落比增加。
（3）紅系祖細胞（CFU-E和BFU-E）多認為CFU-E與BFU-E均生成減少，培養中去除T細胞後，BFU-E並未增加：說明MDS紅系祖細胞的減少並非由於T細胞的抑制作用所致。
（4）巨核祖細胞（CFU-MK）生長情況與FAB分型有一定關係。RA、RAS的CFU-MK生長較好，約半數集落正常，RAEB、RAEBT和CMML多數集落減少或不生長。
5.分子生物學
兒童RAEB或RAEB-T的甲基化研究表明，50%以上的患兒存在CDKN2B（p15）基因或CALCA基因的超甲基化，發生頻率類似於成人MDS。雖然甲基化與MDS的關係不明，但已成為MDS早期診斷的重要探索方向。
6.其他
對骨髓塗片或骨髓切片套用CD41單抗作免疫酶標檢查可提高病態巨核細胞的檢出率。常規做X線和B超檢查，必要時做CT檢查。
診斷
根據臨床表現和除其他有病態造血表現的疾病，實驗室檢查外周血任一系或任二系或全血細胞減少，偶可白細胞增多，可見有核紅細胞或巨大紅細胞或其他病態造血現象，骨髓有三系或兩系或任一系血細胞呈病態造血可診斷。
2003年Hasle等參照成人MDS的WHO診斷分型標準提出了一個兒童MDS的WHO分型標準，該分型標準能使95%以上的兒童MDS獲得明確的診斷與分型，因此在2008年的最新WHO分型標準中被繼續採納（表1），目前成人與兒童MDS的診斷均普遍參照該分型標準。
鑑別診斷
需與以下疾病相鑑別：
1.再生障礙性貧血
是一種由於多種原因引起的骨髓造血功能代償不全，在小兒時期比較多見，主要症狀是貧血、出血和反覆感染。臨床上出現全血細胞減少而肝、脾、淋巴結不腫大的一組綜合病徵。核型檢查有助於兩者的鑑別。
2.巨幼細胞貧血
系脫氧核糖核酸（DNA）合成的生物化學障礙及DNA複製速度減緩所致的疾病。影響到骨髓造血細胞--紅細胞系、粒細胞系及巨核細胞系而形成貧血，甚至全血細胞減少。骨髓造血細胞的特點是胞核與胞質的發育及成熟不同步，前者較後者遲緩，其結果形成了形態、質和量及功能均異常的細胞，即細胞的巨幼變。MDS骨髓紅系統有時有巨幼樣變，故易與巨幼紅細胞貧血相混淆，但MDS時血中葉酸、維生素B12多增加，而巨幼細胞貧血血中葉酸或維生素B12多減少。MDS用葉酸或維生素B12治療多無效，而巨幼紅細胞貧血療效顯著。
3.溶血性貧血
是由多種病因引起紅細胞破壞加速，而骨髓造血功能代償不足時發生的一類貧血。正常紅細胞的壽命為110～120天。正常情況下，每天約有1%的衰老紅細胞在脾臟中被吞噬和破壞，由新生的紅細胞補充代替之，從而維持紅細胞數量的恆定，以發揮正常的生理功能。MDS的RA骨髓紅系統增多，有時病態造血現象十分顯著，血中網織紅細胞稍增加，此與溶血性貧血十分相似。MDS可有染色體核型的異常，而溶血性貧血多無之。此外，溶血性貧血可有相應病因的發現，如Coombs試驗陽性、Ham試驗陽性等，而在MDS多為陰性。MDS在治療後網織紅細胞先上升，然後血紅蛋白上升，而溶血性貧血在治療後網織紅細胞先下降，然後血紅蛋白上升。
4.特發性血小板減少性紫癜（ITP）
由於血小板大量減少引起皮膚、黏膜出現瘀點、溢血、鼻衄、牙齦出血和月經過多，小孩和年輕人多見，男女比例為1：2。MDS骨髓的巨核細胞多增加（小巨核），ITP巨核細胞也增加，故有時兩者相混，但依靠臨床治療時是否對潑尼松有效，骨髓象有否顯著病態造血，染色體有否異常可將兩病區別開來。
5.骨髓
急性髓系白血病（AML）：AML是進展性MDS最為需要鑑別診斷的疾病。雖然以外周血和/或骨髓原始細胞的0.20作為判定MDS與急性白血病的臨界值，但MDS與AML單從臨床表現及骨髓象進行診斷極易混淆，如-7染色體異常強烈提示MDS，即使原始細胞比例>0.30，可能也非真正的原發性AML。對於骨髓原始細胞介於0.20～0.30又無細胞遺傳學證據用以診斷的患者，建議2周后重複骨髓檢查，如原始細胞增加至0.30以上的患者考慮診斷為AML，肝脾明顯大，尤其是白細胞增高的患者通常為AML。
併發症
1.出血
嚴重內臟出血如泌尿道、消化道、呼吸道和中樞神經出血，尤其顱內出血常危及小兒生命；若反覆輸血可致含鐵血黃素沉著症。
2.感染
輕者可以有持續發熱、體重下降、食欲不振、反覆發生口腔黏膜潰瘍、壞死性口炎及咽峽炎，可並發敗血症，感染多加重出血而導致死亡。
3.其他
貧血嚴重的幼兒及少兒生長發育遲緩。
治療
治療方案的確定需要在明確診斷後進行，如未明確診斷即匆忙進行治療會給後續的診斷帶來極大困難。兒童MDS患者的治療目的是達到治癒，對於成人支持治療延長生命的目標提出了更高的要求，面臨更艱巨的挑戰。造血幹細胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）為兒童進展性MDS首選的治療方法。在選擇治療方案前，應先將AML中伴有7號染色單體的患者識別出來，這部分患者即使原始細胞比例>0.30，可能也非真正的原發性AML。這部分患者具有MDS的特徵，而非原發性AML的特徵，此部分患者對於藥物治療反應良好。不需要在第1次緩解後進行HSCT。
鑒於各亞型間是一種疾病的不同發展階段，治療應根據不同的病期而異。一般應遵循按階段施治的原則。
1.支持治療
兒童MDS極易發生血細胞減少相關併發症，故在病程中的所有階段都應強調積極的支持治療，包括成分輸血和抗感染等。還可選用司坦唑醇、糖皮質激素、重組白細胞介素3、雄激素及同化激素、集落刺激因子等。
2.誘導分化
可選用順式或全反式維甲酸、干擾素α、靛玉紅、三尖杉鹼、維生素D3等或聯合用藥聯合用藥。
3.化療
可選用小劑量阿糖胞苷、阿柔比星、伊達比星、依託泊苷、小劑量三尖杉鹼、足葉乙甙及聯合化療。
4.造血幹細胞移植
HSCT是惟一治癒該疾病的手段，其3年無病生存率接近50%。白消安、環磷醯胺、美法侖等免疫抑制劑及全相合親屬供者或無關供者的HSCT是治療兒童MOS的主要手段。但由於骨髓來源等問題尚未能完全解決，故國內尚少套用。臍血及胎盤血幹細胞移植，將代替骨髓移植。繼發於癌症治療後的MDS患者，建議在RAEB或RAEB-T早期進行移植為好。7號染色單體或複雜染色體核型異常的RC患兒，如有HLA匹配的同胞供體或無關供體，應在確診後儘早進行HSCT，其他RC患兒如有HLA匹配的同胞供體也應在確診後儘早進行HSCT。兒童進展性MDS（RAEB和RAEB-t）應在確診後儘早進行HLA完全匹配的同胞供體和無關供體或1個位點不合的無關供體HSCT，如果疾病進展可考慮單倍體HSCT。
預後
在兒童MDS中，血小板減少和原始細胞>5%提示低存活率。複雜染色體核型異常是影響兒童進展性MDS預後的最顯著因素，MDS進展為MDR/AML的速度各不相同，但仍保持MDS的生物學特性，對化療不敏感，預後極差。多數MDS患者在進展至白血病之前，就因各種與骨髓異常造血有關的併發症導致死亡。偶有兒童MDS自發緩解的報導，主要限於伴7染色體異常的幼年患兒。兒童MDS進展較快，可從RAEB很快轉化為RAEBT乃至白血病，且預後差，部分患兒死於感染及出血。兒童MDS的預後與多種因素有關，對於所有兒童MDS，性別與年齡無預後意義，但CMML則年齡越小預後越好，小於2歲者生存期明顯長於2歲以上者。初診時血小板計數、血液HbF含量及細胞遺傳學改變明顯者影響兒童MDS預後。MDS的FAB分型即RA、RAS、RAEB及RAEB-T是疾病的階段而非獨立的型，如有的RA演變為RAEB，再演變為RAEB-t，再演變為白血病；有的在RA或RAEB時死於出血或感染。MDS的演變除少數為急性淋巴細胞性白血病外，多演變為急性粒細胞性白血病，以M1～M6均可見，其中以M1、M2最為多見。因類型不同，治療措施較多，所以療效不佳，綜合性治療可能改善預後。兒童MDS發病率低，進展為白血病危險性高，存在高度異質性，儘管目前套用於兒童MDS的治療方法較多，但治療效果並不理想。今後仍需多中心聯合深入研究MDS的疾病性質、發病機制和診斷分型標準，尤其是療效差的進展性MDS，為臨床診治提供更為有效的診斷依據和治療方法。
預防
避免接觸各種化學物質、電離輻射、病毒等引起白血病的有害因素，避免環境污染，尤其是室內環境污染，慎用細胞毒藥物，保泰松、氯丙嗪氯黴素等。做好優生工作，防止某些先天性疾病，如21-三體、范可尼貧血等。
如出現面色蒼白、出血、疲倦無力、發熱、骨頭疼痛，應及時到醫院診治，應遵醫囑進行血液檢查，必要時聽從醫生勸告做骨髓檢查及骨髓活檢，以求能及時診斷、治療。MDS與情緒緊密親密相關，情緒樂觀、精神愉快對防病極有意義。
