基本介紹
- 中文名：免疫毒素
- 外文名：immunotoxin
- 別名：抗毒素
- 來源：主要是細菌毒素和植物毒素
主要類型,免疫毒素的作用機制,免疫毒素的主要套用,腫瘤導向治療,血液系統腫瘤的治療,實體瘤的治療,存在問題和發展方向,
主要類型
傳統的免疫毒素是單克隆抗體與毒蛋白的化學偶聯物，抗腫瘤的單克隆抗體一般為鼠單抗，具有分子大。免疫原性強，穿透性差，不易進人病灶等缺點，使其套用受到限制。而今的重組免疫毒素系通過基因重組的方法，將載體與毒素的基因片段融合，並在原核或真核細胞中表達而產生，使其具有分子量小、穿透力強、免疫原性弱和易於大規模製備的特點。目前免疫毒素的類型主要根據“彈頭”和載體的不同來劃分。
根據“彈頭”不同劃分：①細菌性毒素。某些細菌能產生強大的毒素蛋白，是目前用於構建重組免疫毒素彈頭的一類最多的蛋白毒素。這些蛋白毒素被用於與抗體或生長因子等靶向分子連線，以殺傷表面帶有特定抗原或受體的細胞。因其具有靶向性和有效劑量小的特點(通常幾個毒素分子就足以殺死一個細胞)而被套用於自身免疫疾病，移植排斥反應的治療；②植物性毒素。這類毒素由A鏈和B鏈構成，有強烈的細胞毒性和抗腫瘤作用；③人源性蛋白毒素。利用人體本身的一些具有生物學毒性的蛋白毒素作為免疫毒素的彈頭。它可以避免免疫毒素在治療過程中，在人體內產生人抗外源毒素的抗體而使治療難以繼續進行；④雙彈頭或雜合彈頭毒素。這種免疫毒素是通過轉基因的方法，將2種或2種以上不同毒素的基因進行重組所製備的分子，以多種毒素不同的胞內運輸途徑相互協調，而有效地提高免疫毒素的細胞毒性。這種基因重組研究。更有助於了解各種毒素的結構和功能的關係，同時也有助於研製新型的、更有效的免疫毒素彈頭分子；⑤T細胞型彈頭。與常規的免疫毒素相比，T細胞更有利於浸潤和破壞實驗瘤。將T細胞上嵌合表達具有抗腫瘤活性的單鏈抗體，即構成所謂的腫瘤特異性T細胞複合體。
根據載體的不同劃分為：①完整單克隆抗體。它所製備的免疫毒素在血液系統腫瘤的治療中套用較多，但因其分子量較大難以擴散並滲透到實體瘤內部，所以對實體瘤的治療無明顯的效果；②單鏈抗體(ScFv)。其分子量較小，由連線肽相連的單克隆抗體的輕、重鏈可變區(FV)片段構成，與抗體相比，FV是能介導特異性結合的最小抗體亞單位；③單域抗體。僅包括重鏈可變區，其分子量為單鏈抗體的1/2，但保留了單鏈抗體的大部分的抗原結合能力；不論是單鏈抗體還是單域抗體。所構建的免疫毒素的半衰期都比較短，在體內容易被清除；④人源化抗體。其設計儘量降低鼠源化抗體在人體內誘發免疫排斥反應。它既保持了抗體的親和力，又不易引發免疫反應，而且在人體內的半衰期也較長；⑤細胞生長因子。
免疫毒素的作用機制
免疫毒素對靶細胞的殺傷作用，通常包括以下幾個步驟。①結合：通過抗體部分或其他類型的配體與靶細胞表面特異性受體抗原結合；②內化：免疫毒素進入細胞是免疫毒素髮揮作用的前提；③殺傷靶細胞：內化後免疫毒素主要通過抑制癌細胞蛋白合成或激活重要凋亡蛋白引發細胞凋亡。目前還發現一類膜活性毒素，該毒素可直接破壞細胞膜導致細胞死亡。它克服了胞內作用型毒素因內化效率低所導致的細胞毒性差的缺點。所以這是一類非常有潛力的新型免疫毒素的彈頭成分，對實體瘤的治療可能更為有效。
免疫毒素的主要套用
免疫毒素因其具有殺傷腫瘤細胞的獨特作用，已成為腫瘤免疫治療研究領域的熱點之一。它具有高效、低毒、高特異性等特點，是抗腫瘤研究領域的一個獨特分支。主要套用於抗腫瘤、抗移植排斥反應和治療自身免疫性疾病等領域。
腫瘤導向治療
迄今為止，還沒有發現一種腫瘤細胞表面能表達與正常細胞有真正差異的腫瘤特異性細胞表面標誌。但腫瘤細胞表面一些分子與正常細胞相比在數量上有很大差異，這種相對特異性再加上有些分子量上的巨大差異，就為腫瘤細胞的導向治療儘可能減少對正常細胞的損害提供了可利用的途徑。近年來，導向藥物逐漸引起世界的關注。隨著單克隆抗體(McAb)的出現，人們把抗腫瘤單克隆抗體與毒蛋白素連線起來，組成的免疫導向毒素既有單克隆抗體的識別功能又有毒素的殺傷功能，並且能專一性殺傷靶瘤細胞而不損傷正常細胞，為毒素用於惡性腫瘤的導向治療開闢了一條新途徑。
血液系統腫瘤的治療
在於血液和骨髓中的許多腫瘤細胞，通常表面標記呈高表達，可與藥物穩定而長時間的接觸，使免疫毒素的治療方法更有效。血液系統腫瘤的免疫毒素多數導向於CD分子，也有針對一些配基進行導向，包括以抗IL一2受體亞基(CD25)和CD22的抗體片段構建的重組免疫毒素以及以細胞因子構建的靶向受體的重組免疫毒素等，一些已得到良好的療效。
實體瘤的治療
免疫毒素對實體瘤的治療效果較差。但多種靶向實體瘤的重組免疫毒素已被開發和套用。目前開展較好的是靶向乳腺癌、肺癌、胃癌、膀胱癌和中樞抗腫瘤免疫毒素的研究，有些已經套用到腫瘤的臨床治療當中。
免疫毒素作為一種結構形式較為簡單的靶向治療藥物被廣泛套用於科研和治療領域，對惡性腫瘤的導向治療已取得巨大成功。
存在問題和發展方向
目前所用的免疫毒素也存在許多問題，如對靶組織的特異性殺傷作用弱，尤其對大型實體瘤的浸潤性較差，在體內的免疫反應嚴重，難以真正過渡到臨床套用。因而研製出只殺死相關的病理性自身反應性T細胞的有關免疫毒素是推動這一研究深入的關鍵。此外，許多免疫毒素在體內部都會引發木同程度的血管滲出綜合症(VLS)。結合目前基礎和臨床研究現狀，免疫毒素今後的發展方向為：將免疫毒素用於放療化療和骨髓移植後的輔助治療，及病人體內微小殘留病灶的清除；加強基礎研究，研製新型的基因工程化的重組免疫素素，使其具備分子小、易擴散、免疫原性低的優點，以期成為腫瘤等頑症治療的重要製劑之一。
近年出現了一系列由通過膜作用的毒素構建而成的新型免疫毒素。例如以蜂毒肽構建的免疫毒素，但對其套用的研究還處在初級階段，短時間內還無法替代經典的免疫毒素形式。因此，選擇高特異結合活性並能夠有效內化的抗體是至關重要的。在構建免疫毒素中，應考慮選擇合適的構建形式以使抗體與抗原結合作用不受影響，為得到活性高的免疫毒素還需從多方面對毒素加以最佳化和改造。目前的研究成果和臨床試驗表明，免疫毒素將發展成為腫瘤靶向治療中的一種新型而有效的治療模式。
