佛克曼

腫瘤血管新生(Angiogenesis)理論之父，美國國家科學院院士、美國國家科學院醫學研究中心院士。

基本介紹

• 中文名：佛克曼
• 外文名：Folkman
• 國籍：美國
• 主要成就：腫瘤血管新生(Angiogenesis)理論之父
• 性別：男
• 榮譽稱號：美國國家科學院院士、美國國家科學院醫學研究中心院士

主要專著評述：

美國家科學院院士傑若米·佛克曼教授(MosesJudahFolkman)，有40年臨床醫學經驗，這為他後來的研究工作提供了豐厚的實踐基礎。他提出了有異於傳統學說的大膽假設——腫瘤新生血管理論，卻一直得不到主流學派的認可。佛克曼懷著攻克癌症的堅定信念，繼續探索腫瘤細胞繁殖的規律，進而提出了治療的可能對策。本書記錄了他的研究歷程。

“轉移腫瘤”是怎么發生的

手術後腫瘤轉移的問題，醫學文獻里記載很多。在主要腫瘤切除後，衛星般的小腫瘤四處興起的圖片，早在1900年就有了。科學家對於其中原委有各種說法，比較通俗的看法是，這要怪外科醫師，醫師把腫瘤切掉時，讓一些癌細胞逃逸出來，到遙遠的組織中另起爐灶了。
當傑若米·佛克曼思考這個問題時，他注意到，在某些病例中，只要那顆主要的大腫瘤還在生長，其他在體內各器官亂竄的小型“腫瘤種子”就會受到阻礙，沒法長大到肉眼可見的程度。問題是，這些轉移腫瘤為什麼要等到手術後才開始生長？這個看似簡單的問題里，包藏著癌症潛伏之謎，以及未來的癌症療法。早在1985年，佛克曼就要求手下的外科醫師探討這個問題。佛克曼不相信腫瘤轉移是外科手術的副產品，他認為，早在主要腫瘤摘除之前，轉移的腫瘤就已經存在於身體的其他部位了。
1987年的一天深夜，佛克曼正和手下的博士後研究員哈羅德·布雷姆一起研究源自真菌的新藥TNP-470的活性。雖然定量的TNP-470可以阻止動物腫瘤的生長達百分之七十或更多，但當反覆給予的藥物終於使得腫瘤生長減緩(有些案例甚至使得腫瘤變小)時，躲藏在其他部位原本看不見的腫瘤細胞，卻突然間兇猛地生長起來。這情形就和多年來出現在手術後癌症病人身上的現象一樣。佛克曼和布雷姆討論到：會不會是某些天然機制被大家忽略了？佛克曼自問：這會不會是原先的大腫瘤製造了什麼東西，如某種未知的抑制劑，使得轉移腫瘤無法生長？然後，因為TNP-470打擊了大腫瘤，令它萎縮，從而減少這種抑制劑的釋放？
這個想法雖然有些粗略，但卻和佛克曼最喜愛的一個猜想相吻合。從20世紀60年代初期，他就想到：除非腫瘤能送出化學訊號，徵召一堆血管來供應它，否則其體積是永遠無法超過一小點的。佛克曼相信，由於那個送出去的化學訊號，某個“血管新生開關”會因此而扳動，附近的血管才會忽然綻放，使腫瘤得以飛快成長。但從來沒有人找到過控制血管新生的開關。儘管被發現的生長因子很多，但是這些生長因子的作用機制(腫瘤何時以及為何要開始製造生長因子)卻一點兒都不清楚。至於腫瘤有時候也會製造另一種物質以關閉血管新生的開關，那就更不清楚了；
芝加哥西北大學醫學院一位專門研究癌症的分子生物學家鮑坷，使上述問題意外地有了答案。1987年鮑坷參加美國癌症研究學會的年會，聽佛克曼講解了血管新生現象，以及如果能控制血管生長，就有可能控制腫瘤生長的想法。鮑坷聽後堅信這個理論，並把她的癌症研究方向轉到血管新生理論上。不到兩年，她和西北大學的同事發現了第一種由生長中的腫瘤所製造的血管新生抑制物質。經過生化試驗，鮑坷發現該物質為“血小板反應蛋白”(thrombospondin)，是一種已知化合物，它從腫瘤中釋出來，非常微小，但足夠壓抑其他腫瘤的生長。
對鮑坷的發現，佛克曼研究了好幾個月。他每天都在思索其中的涵義：腫瘤為什麼要同時分泌血管新生的刺激因子與抑制因子呢？最後他想通了：這不就是標準的平衡反應么？這原理有點像翹翹板，也許這正是“血管新生開關”之謎的答案。而在鮑坷的實驗室，她手下一名研究生確是把這種情況畫成了類似翹翹板的圖形。當刺激性分子的力量超過抑制性分子時，血管就朝向腫瘤生長；而傾向於另一側時，血管生長也就停止，甚至萎縮。
隨著這項推理的證據增多，佛克曼和同仁們推斷出了一個假說：即使只有非常微量的抑制因子，也足以阻止遠方的轉移腫瘤生長。這項假說的關鍵在於，刺激因子VEGF和FGF在血液中都只能存在短短三分半鐘左右，但是抑制因子卻能存在數小時。換句話說，刺激因子還沒撐到自己到達遠方的轉移腫瘤，就消失了；相反，有效期長得多的抑制分子，在血液中運行時，很輕鬆就可以到達遠方的轉移腫瘤處。但是，在一些病例中，為什麼原發腫瘤切除後，轉移腫瘤就會生長呢？畢竟少了那顆大腫瘤，抑制因子和刺激因子都會停止製造才對。佛克曼猜測，這些早就在身體其他部位生根的轉移腫瘤，也開始發展出自己製造刺激因子的能力了。然後它們會召募自己的血液供應系統，量大得足以獨立供應腫瘤的生長。佛克曼猜測，如果某個轉移腫瘤搶得先機，它便會製造足量的抑制因子，讓其他芳鄰無法長大。ll5\m, 百拇醫藥

“新血管阻生素”的來歷

當然，佛克曼需要大量的證據。他在會議室黑板上“燃眉問題”的頂端寫道：“原發腫瘤如何阻撓它的轉移腫瘤發展？”他希望實驗室的博士後研究員能接下戰帖。但連續兩年，沒有人願意接下這個任務。雖說α干擾素在血管瘤治療上頗有進展，但是人體可能存有天然血管新生抑制劑，所以這個假說可能會是徒勞無功的賭注，甚至拖累年輕科學家的前程。
1991年7月，歐賴里成為當年度佛克曼實驗室招收的博士後研究員。上班第一天，他的眼光飄向黑板最頂端的這個難題，立即決定應戰。歐賴里開始思考文獻中提供的各式假說：一種說法是，切除原發腫瘤時，某些癌細胞會逸出到其他部位；其次也有可能是免疫反應造成的；另外還有一種說法，腫瘤會釋出某些物質阻止轉移腫瘤生長。最後這個說法與佛克曼理論相近，但佛克曼的重點並不是原發腫瘤抑制癌細胞生長的能力，而是抑制血管生長的能力，也就是抑制血管新生。
由於這方面文獻資料實在太少，歐賴里只得投入小鼠腫瘤液的研究，利用分離管柱來找尋抑制分子。他藉由特別的試驗(兔眼以及雞胚試驗)，證明了抑制因子確實存在，而且阻止了血管的生長。但是佛克曼的理論沒有辦法讓贊助機構的評審委員信服，美國國家癌症研究所回絕了這項研究計畫。為了籌錢，佛克曼到處接洽大藥廠，但他們對血管新生理論不感興趣。佛克曼拜訪那些生物技術公司，發出近五百封信，卻沒有人肯打開支票簿。最後，一家成立不到一年，從事疫苗研究的小公司安翠梅德答應從1992年起，每年贊助二百萬美元，不過研發權和銷售權都將歸於安翠梅德。
這樣，歐賴里從小鼠開始，想研發一個“原發腫瘤特別能夠阻止轉移腫瘤”的系統。他找了特別兇猛的原發腫瘤，不但植入鼠體後要自己長得很好，還要有能力阻止轉移腫瘤發作。歐賴里最初的實驗結果很慘，他把腫瘤植入鼠體，卻沒辦法抑制轉移腫瘤。幾個月後，歐賴里想到一個辦法，他先把路易士肺癌腫瘤植入十隻小鼠，然後觀察哪一隻小鼠身上的腫瘤最能阻撓轉移腫瘤。接著他把這個腫瘤取出，再分別植入另外十隻小鼠體內。而這十小片腫瘤組織又會發展成十個獨立的新腫瘤，每個腫瘤都具備自己的特性，腫瘤的基因也繼續突變。經過反覆篩選，幾個月後，歐賴里終於選出最能阻止轉移的路易士肺癌腫瘤。每次把這些腫瘤植入鼠體，它們就大長特長，然而經由血液傳至身體其他部位的轉移腫瘤卻維持冬眠狀況。切除鼠背的原發性腫瘤，轉移腫瘤不到兩周就占滿整個肺部!就這樣，他終於可以搜尋能夠阻撓血管生長的抑制因子了。
歐賴里蒐集小鼠血液，採用好幾個純化步驟來處理血清，期盼能分離出這種抑制因子，然而花了一年半時間後證明此路不通，因為血漿里含有的蛋白質種類太多了。一天，他參加兒童醫院的例行研討會，演講者提到，如果要從動物活體裡搜尋生長因子，不妨從尿液開始。歐賴里大受啟發，他花了整整一年，蒐集到第一批十公斤鼠尿，進行萃取未知抑制因子的流程，最後終於提取到千萬分之二克的抑制蛋白質。分析結果回來後，歐賴里很驚訝地發現，他追獵了這么久的神秘物質，竟然是“血纖維蛋白溶酶”(Plasmin)，它存在於血液中。歐賴里指出：“這告訴我們身體有辦法把兩種功能儲存在同一種蛋白質中。”佛克曼提出，這個分子應該叫做“新血管阻生素”(angiostatin)，也就是能阻止血管生長。

轉向人體治療

歐賴里和佛克曼用新血管阻生素在15隻小鼠身上進行實驗，接受新血管阻生素治療的小鼠的肺臟，全都純淨無瑕。這顯示它確能阻止腫瘤轉移，至少對小鼠有效。
歐賴里一戰成名，1994年秋天，生物醫學界最著名的刊物之一《細胞》期刊，把歐賴里實驗的詳盡報告做成封面目錄，這篇論文震驚了科學界。歐賴里的第二篇論文登上《自然醫學》期刊。之後歐賴里便轉戰人類腫瘤，先製造人體的新血管阻生素，再把它們當成抗癌藥物來試驗。
安翠梅德與必治妥施貴寶公司投資血管新生抑制因子研究。美國國家癌症研究所也改變觀點進行贊助。佛克曼提出，新血管阻生素或許只是一大類抑制因子中的一員而已，或許還有其他物質。為此歐賴里建造了另一個小鼠系統，結果不到一年，他就找到了第二個抑制分子，這種分子也具有抑制轉移腫瘤的功效，被命名為“血管內膜阻生素”(endostatin)。
1994年6月，住在美國羅得島的一個叫珍妮佛的五歲小女孩得了下顎腫瘤。切除幾個月後，她的臉部又腫了起來，醫生找到佛克曼。佛克曼願意盡最大努力，他主張趕緊替珍妮佛採集尿液樣本，看看裡面是否含有過量的纖維母細胞生長因子(FGF)。假使她的FGF含量增加，那就可以用α干擾素來治療。採樣結果，珍妮佛尿液中的FGF含量是一般人的28倍。經過差不多一年的注射，腫瘤終於完全消失。又觀察了兩年，腫瘤沒有再發生。這說明，有好幾種血管腫瘤都可以用干擾素或是其他血管新生的抑制因子來治療。對於佛克曼來說，這是抗血管新生療法第一次消滅實體腫瘤。
1997年又出現了一個病人，那是個只有兩個多月的男娃，他患了一種名為血管母細胞瘤的兇猛腫瘤，幾乎毀掉了他一整隻手掌。和處理珍妮佛的程式一樣，佛克曼建議先採集尿液樣本，結果顯示，小男娃的腫瘤也釋出了大量的FGF，比正常情況高出約50倍。於是小男娃開始接受定期低劑量的α干擾素注射。等小男娃長到十一個月大，血管母細胞瘤就完全消失了。更驚人的是，被腫瘤吃掉的掌骨又重新長回來，只有受腫瘤擠壓而歪向一旁的小指被切除了。

1997年秋天，佛克曼受邀到美國國家衛生研究院，擔任院長講座的演講人。這一次，除了小鼠和它們身上消失的腫瘤照片外，佛克曼還展示了珍妮佛的照片，講述了她的故事，贏得了在場數百名醫師和研究人員的喝彩。從此，血管新生研究進入了它的黃金時代，佛克曼長久以來追蹤探究的想法終於成為科學，一種正處在不斷發展中的科學。