《人感染H7N9禽流感病毒致病和天然免疫應答機制的研究》是依託復旦大學，由袁正宏擔任項目負責人的專項基金項目。
基本介紹
- 中文名：人感染H7N9禽流感病毒致病和天然免疫應答機制的研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：專項基金項目
- 項目負責人：袁正宏
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
2013年3月，一種新型禽流感病毒（H7N9）在上海被發現，部分患者臨床表現為重症肺炎，嚴重者進一步發展為急性呼吸窘迫症而死亡，但尚不清楚引起嚴重肺部炎性損傷的機制。以往研究顯示，流感病毒一方面能夠拮抗干擾素系統，另一方面可誘導大量炎症細胞因子的產生。H7N9感染人體引起嚴重臨床症狀及較高的病死率，是否也與其在肺泡上皮細胞及巨噬細胞中大量增殖，誘導免疫細胞的大量聚集，並通過拮抗干擾素系統，促使病毒進一步複製、激活大量細胞因子的產生等相關，值得深入研究。本課題將在體外實驗中研究H7N9感染肺泡上皮細胞及巨噬細胞後細胞因子產生情況及可能機制，探討疾病的嚴重性是否和大量細胞因子的產生相關；並同時研究H7N9及其NS1蛋白拮抗IFN系統的模式及可能的分子機制，探討干擾素拮抗與病毒複製增強和致病的關係。本研究將有助於揭示H7N9的致病機制並為尋找新的藥物靶點、最佳化臨床治療方案提供理論依據。
結題摘要
2013年3月，中國先後報導並確診了多例H7N9禽流感病毒感染人造成重症肺炎甚至死亡的疫情。為明確H7N9病毒感染引發嚴重肺部炎性損傷的機制，本課題針對H7N9感染後肺泡上皮細胞及巨噬細胞內細胞因子的產生情況、H7N9拮抗干擾素系統的情況及H7N9臨床耐藥變異毒株的生物學特性開展了研究。 對H7N9感染患者血清細胞因子譜的研究顯示，IP-10、IL-6等細胞因子的表達水平在H7N9感染患者中顯著高於正常人、在重症組患者中顯著高於輕症組患者，這提示IP-10與IL-6與H7N9的致病相關；同時，患者血清中細胞因子的水平與同期咽拭子及血清中的病毒載量具有明顯的相關性。在體外細胞感染模型中，H7N9也可明顯誘導大量細胞因子。以上結果表明，H7N9感染後細胞因子的大量產生與疾病預後相關，並與病毒的複製直接相關。 對H7N9病毒及其NS1蛋白拮抗IFN系統的模式研究表明，H7N9 NS1蛋白抑制干擾素誘生的能力正常，但其抑制干擾素信號通路的能力較弱；H7N9 NS1與CPSF30結合的關鍵位點也存在著變異。同時，病毒感染實驗也顯示，H7N9感染可以高水平地誘生I型干擾素及ISGs的表達。但儘管誘生了大量的IFN和ISGs，H7N9仍可以進行有效的複製，即高細胞因子水平與高病毒載量的狀態共存。這提示H7N9感染中誘生的大量IFN和ISGs可能更多地參與了炎性致病的過程。 本課題組在前期臨床接受達菲治療的病例中發現，病毒持續複製和不良預後與體內H7N9病毒發生NA-R292K突變相關。我們從有明確耐藥表型的臨床病例標本中直接分離到292K耐藥毒株（AH1 lineage），此耐藥毒株體外病毒複製能力與野毒株相似，而在體內的致病力弱於野毒株，這可能與292K突變引起NA活性降低有關。儘管耐藥毒株對奧司他韋和帕拉米韋等NAI藥物有耐藥性，但對扎納米韋和non-NAI類藥物有敏感性，提示靜脈注射扎納米韋或使用non-NAI類藥物可作為臨床奧司他韋耐藥病人的替代治療方案。 本研究提示H7N9感染人體可引起嚴重的臨床症狀及較高的病死率，與其拮抗干擾素系統、在肺泡上皮細胞及巨噬細胞中大量增殖，誘導免疫細胞的大量聚集，激活大量細胞因子產生相關。此外，H7N9耐藥突變株的出現提示應繼續加強對H7N9禽流感病毒的監測。本研究有助於揭示H7N9的致病機制並尋找新的藥物靶點，為最佳化臨床治療提供依據。
