《一種S-異丙甲草胺的合成方法》是浙江中山化工集團股份有限公司於2014年4月16日申請的發明專利，該專利申請號為201410154171X，公布號為CN103922960A，公布日為2014年7月16日，發明人是陳璐、王濤、林炳安、劉海飛、廖爭青。
《一種S-異丙甲草胺的合成方法》屬於有機合成技術領域，公開了一種S-異丙甲草胺的合成方法，以R構型環氧丙烷為原料，和甲醇反應得到（R）-1-甲氧基-2-丙醇，再與對甲苯磺醯氯或甲磺醯氯反應生成（R）-1-甲氧基-磺酸異丙酯，然後與2-甲基-6-乙基苯胺反應得到（S）-2-甲基-6-乙基-N-（2-甲氧基-1-甲乙基）苯胺，最後經氯乙醯氯醯化得到（S）-異丙甲草胺。此方法反應過程簡單，反應步驟少，並且具有無需拆分，無需高壓氫化，反應條件溫和、安全，光學純度高，生產成本低等特點。
2021年6月24日，《一種S-異丙甲草胺的合成方法》獲得第二十二屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種S-異丙甲草胺的合成方法
- 申請人：浙江中山化工集團股份有限公司
- 發明人：陳璐、王濤、林炳安、劉海飛、廖爭青
- 申請號：201410154171X
- 申請日：2014年4月16日
- 公布號：CN103922960A
- 公布日：2014年7月16日
- 地址：浙江省湖州市長興縣經濟開發區太湖大道2303號
- 代理機構：杭州華鼎智慧財產權代理事務所（普通合夥）
- 代理人：胡根良
- Int. Cl.：C07C233/88、C07C231/02
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,有益效果,技術領域,權利要求,實施方式,專利榮譽,
專利背景
（S）-異丙甲草胺是一種高選擇性的醯胺類除草劑，是許多農作物如玉米、棉花等最為重要的除草劑之一，其合成研究一直是中國國內外醫藥行業關注的焦點和研究的熱點。人們一直在尋找簡單、安全、成本低的工業化生產方法來直接合成（S）異丙甲草胺，從而達到減少消耗、降低生產成本，造福人類的目的。2014年4月前，中國國內使用的（S）-異丙甲草胺主要是從中國國外進口，經過復配而得，因此市場潛力巨大。
發明內容
專利目的
《一種S-異丙甲草胺的合成方法》的目的是提供一種S-異丙甲草胺的合成方法，探討一種以全手性合成為核心的高效合成工藝路線。此方法反應過程簡單，反應步驟少，並且具有無需拆分，無需高壓氫化，反應條件溫和、安全，光學純度高，生產成本低等特點。
技術方案
《一種S-異丙甲草胺的合成方法》的合成步驟依次包括：
步驟一、以R構型環氧丙烷為原料，在催化劑的存在下，與甲醇在20攝氏度~80攝氏度下反應2~12小時，生成（R）-1-甲氧基2丙醇；
步驟二、向含有溶劑和縛酸劑的（R）-1-甲氧基2丙醇中加入對甲苯磺醯氯或甲磺醯氯，在20攝氏度~30攝氏度下反應，生成（R）-1-甲氧基磺酸異丙酯；
步驟三、將（R）-1-甲氧基-磺酸異丙酯與2-甲基-6-乙基苯胺在含有機鹼的條件下，反應1~6小時，得到（S）-2-甲基-6-乙基-N-（2-甲氧基-1-甲乙基）苯胺；
步驟四、向含有溶劑的（S）-2-甲基-6-乙基-N-（2-甲氧基-1-甲乙基）苯胺中加入鹼，溫度控制在-10攝氏度~30攝氏度，再緩慢滴加氯乙醯氯，反應2~10小時，得到（S）-異丙甲草胺。
其工藝路線如下所示：
環氧丙烷作為合成除草劑（S）-異丙甲草胺的中間體，以此為原料進行合成時，2014年4月前已有技術中均需要高壓氫化和拆分得到（S）-異丙甲草胺產物，也有一些研究表明採用乳酸甲酯或乳酸乙酯作為原料可以在不需拆分的情況下合成得到（S）-異丙甲草胺，但是合成路線仍然比較複雜，反應速度也有待提高，並且反應過程中中間產物的轉化率難以跟蹤。該發明反應過程簡單，反應步驟少，並且無需拆分，無需高壓氫化，反應條件溫和、安全，光學純度好，收率高，生產成本低，可以很好解決2014年4月前已有技術中的問題。
優選的，所述步驟一中，催化劑為三氟化硼（BF3）或氫氧化鈉（NaOH）。2014年4月前已有技術中一般採用的催化劑都是帶苯環的催化劑，容易產生其他副產物，並且在後續反應過程中選擇性欠佳，該發明採用的催化劑無毒無副產物產生，選擇性更佳。
優選的，所述步驟一中，R構型環氧丙烷與甲醇的摩爾比為1:5~6。
優選的，所述步驟三中，有機鹼為吡啶或三乙胺。
優選的，所述步驟四中，（S）-2-甲基-6-乙基-N-（2-甲氧基-1-甲乙基）苯胺與氯乙醯氯的摩爾比是1:1.2~2。
優選的，該種S-異丙甲草胺的合成方法，其合成步驟依次包括：
步驟一、將甲醇和催化劑加入四口燒瓶中，邊攪拌邊加熱至60攝氏度，將環氧丙烷緩慢滴加入反應液中，在5小時內滴加完畢，然後恆溫繼續反應3~7小時，跟蹤檢測至環氧丙烷轉化率大於98％時結束。將反應液常壓精餾，收集117攝氏度~119攝氏度範圍內的餾分，得到無色透明液體，即（R）-1-甲氧基-2-丙醇；
步驟二、在一個三口燒瓶中，依次加入溶劑、縛酸劑和步驟一得到的（R）-1-甲氧基-2-丙醇，邊攪拌邊冰浴降溫，冰浴控制溫度為-5攝氏度~0攝氏度，然後緩慢滴加對甲苯磺醯氯或甲磺醯氯，滴加完後恆溫0攝氏度反應3小時，跟蹤檢測（R）-1-甲氧基-2-丙醇反應完全，用稀鹽酸洗滌後分液，收集有機相，再用水洗滌兩次，分液，用無水硫酸鈉將有機相干燥，旋蒸出溶劑，得到淡黃色粉末，即（R）-1-甲氧基對甲苯磺酸異丙酯；
步驟三、在另一個三口燒瓶中，依次加入步驟二得到的（R）-1-甲氧基-對甲苯磺酸異丙酯和2-甲基-6-乙基苯胺，加熱升溫至100攝氏度，緩慢滴加有機鹼，滴加完畢後繼續升溫至160攝氏度，恆溫反應2小時後，冷卻至室溫，將反應液倒入冰水中，攪拌半小時分液，收集有機相，繼續用水洗滌直至中性為止。用無水硫酸鈉將有機相干燥，減壓精餾出後餾分淡黃色油狀液體，即（S）-2-甲基-6-乙基-N-（2-甲氧基-1-甲乙基）苯胺；
步驟四、在另-個三口燒瓶中，依次加入溶劑、步驟三得到的（S）-2-甲基-6-乙基-N-（2-甲氧基-1-甲乙基）苯胺和鹼，冰鹽浴控溫-5攝氏度~0攝氏度，緩慢滴加氯乙醯氯，在溫度為0攝氏度下恆溫反應2小時，跟蹤檢測至（S）-2-甲基-6-乙基-N-（2-甲氧基-1-甲乙基）苯胺轉化率99％，向燒瓶中加入水洗滌兩次，收集有機相，用無水硫酸鈉將有機相干燥，減壓蒸餾出溶劑，得到淡黃色粘稠狀液體，即為（S）異丙甲草胺。
有益效果
《一種S-異丙甲草胺的合成方法》探討了一種以全手性合成為核心的高效合成工藝路線。以R構型環氧丙烷為原料，和甲醇反應得到（R）-1-甲氧基-2-丙醇，再與對甲苯磺醯氯或甲磺醯氯反應生成（R）-1-甲氧基-磺酸異丙酯，然後與2-甲基-6-乙基苯胺反應得到（S）-2-甲基-6-乙基-N-（2-甲氧基-1-甲乙基）苯胺，最後經氯乙醯氯醯化得到（S）-異丙甲草胺。此方法反應過程簡單，反應步驟少，並且具有無需拆分，無需高壓氫化，反應條件溫和、安全，光學純度高，生產成本低等特點。
技術領域
《一種S-異丙甲草胺的合成方法》屬於有機合成技術領域，涉及一種S-異丙甲草胺的合成方法。
權利要求
1.《一種S-異丙甲草胺的合成方法》特徵在於：其合成步驟依次包括：
步驟一、以R構型環氧丙烷為原料，在催化劑的存在下，與甲醇在20攝氏度~80攝氏度下反應2~12小時，生成（R）-1-甲氧基-2-丙醇；催化劑為三氟化硼或氫氧化鈉，R構型環氧丙烷與甲醇的摩爾比為1:5~6；
步驟二、向含有溶劑和縛酸劑的（R）-1-甲氧基-2-丙醇中加入對甲苯磺醯氯或甲磺醯氯，在-20攝氏度~30攝氏度下反應，生成（R）-1-甲氧基-磺酸異丙酯；其中，溶劑為四氫呋喃或二氯甲烷，縛酸劑為吡啶或三乙胺，（R）-1-甲氧基-2-丙醇與對甲苯磺醯氯或甲磺醯氯的摩爾比為1:1.1~1.8；
步驟三、將（R）-1-甲氧基-磺酸異丙酯與2-甲基-6-乙基苯胺在含有機鹼的條件下，反應1~6小時，得到（S）-2-甲基-6-乙基-N-（2-甲氧基-1-甲乙基）苯胺；其中，有機鹼為吡啶或三乙胺；
步驟四、向含有溶劑的（S）-2-甲基-6-乙基-N-（2-甲氧基-1-甲乙基）苯胺中加入鹼，溫度控制在-10攝氏度~30攝氏度，再緩慢滴加氯乙醯氯，反應2~10小時，得到（S）-異丙甲草胺；其中，溶劑為苯、二氯甲烷或二氯乙烷，鹼為碳酸氫鈉或碳酸鈉，（S）-2-甲基-6-乙基-N-（2-甲氧基-1-甲乙基）苯胺與氯乙醯氯的摩爾比是1:1.2~2。
2.如權利要求1所述的一種S-異丙甲草胺的合成方法，其特徵在於：其合成步驟依次包括：
步驟一、將甲醇和催化劑加入四口燒瓶中，邊攪拌邊加熱至60攝氏度，將環氧丙烷緩慢滴加入反應液中，在5小時內滴加完畢，然後恆溫繼續反應3~7小時，將反應液常壓精餾，收集117攝氏度~119攝氏度範圍內的餾分，得到無色透明液體，即（R）-1-甲氧基-2-丙醇；
步驟二、在一個三口燒瓶中，依次加入溶劑、縛酸劑和步驟一得到的（R）-1-甲氧基-2-丙醇，邊攪拌邊冰浴降溫，冰浴控制溫度為-5攝氏度~0攝氏度，然後緩慢滴加對甲苯磺醯氯或甲磺醯氯，滴加完後恆溫0攝氏度反應3小時，收集有機相，洗滌，乾燥，旋蒸出溶劑，得到淡黃色粉末，即（R）-1-甲氧基-對甲苯磺酸異丙酯；
步驟三、在另一個三口燒瓶中，依次加入步驟二得到的（R）-1-甲氧基-對甲苯磺酸異丙酯和2-甲基-6-乙基苯胺，加熱升溫至100攝氏度，緩慢滴加有機鹼，滴加完畢後繼續升溫至160攝氏度，恆溫反應2小時後，冷卻至室溫，將反應液倒入冰水中，攪拌半小時分液，收集有機相，洗滌，乾燥，減壓精餾出後餾分淡黃色油狀液體，即（S）-2-甲基-6-乙基-N-（2-甲氧基-1-甲乙基）苯胺；
步驟四、在另一個三口燒瓶中，依次加入溶劑、步驟三得到的（S）-2-甲基-6-乙基-N-（2-甲氧基-1-甲乙基）苯胺和鹼，冰鹽浴控溫-5攝氏度~0攝氏度，緩慢滴加氯乙醯氯，在溫度為0攝氏度下恆溫反應2小時，洗滌，收集有機相，乾燥，減壓蒸餾出溶劑，得到淡黃色粘稠狀液體，即為（S）-異丙甲草胺。
實施方式
實施例1
《一種S-異丙甲草胺的合成方法》的一種手性的（R）-1-二茂鐵基乙基二甲胺的製備步驟依次包括：
步驟一、在一個備有攪拌器、滴液漏斗、溫度計和回流冷凝器的100毫升四口燒瓶中，加入甲醇32克（1摩爾），濃度為10％的NaOH溶液2.6克，開動攪拌，加熱至60攝氏度，將11.6克（0.2摩爾）環氧丙烷在5小時內緩慢滴加入反應液中，滴加完畢後保溫繼續反應，跟蹤檢測至環氧丙烷轉化率大於98％時結束。將反應液常壓精餾，收集117攝氏度~119攝氏度範圍內的餾分，得到無色透明液體（R）-1-甲氧基-2-丙醇16.7克，收率94％。ee值為98％。ee為對映體過量（enantiomeric excess），手性分子的兩個對映體中，各對映體都把平面偏振光旋轉到一定的角度，其數值相同但方向相反，這種性質稱為光學活性，化合物樣品的對映體組成可用術語“對映體過量（enAAnt i omeri c excess）”或“e.e.％”來描述。它表示一個對映體對另一個對映體的過量，通常用百分數表示，即光學純度（e.e.值）。
步驟二、在裝有攪拌器、滴液漏斗、溫度計的250毫升三口燒瓶中，依次加入100毫升THF溶液、13.1克（0.165摩爾）吡啶以及13.4克（0.15摩爾）（R）-1-甲氧基-2-丙醇，邊攪拌邊降溫，冰浴控制溫度至-5攝氏度~0攝氏度，然後緩慢將42.8克（0.225摩爾）對甲苯磺醯氯滴入到燒瓶中，滴加完後控溫0攝氏度反應3小時，跟蹤檢測（R）-1-甲氧基-2-丙醇反應完全，用60毫升稀鹽酸洗滌後分液，收集有機相，再用50毫升水洗滌兩次，分液，用5克無水硫酸鈉將有機相干燥，旋蒸出溶劑，得到32.8克淡黃色粉末，即（R）-1-甲氧基-對甲苯磺酸異丙酯，收率90％，ee值為97.4％。
步驟三、在裝有攪拌器、滴液漏斗、溫度計的100毫升三口燒瓶中，依次加入24.3克（0.1摩爾）（R）-1-甲氧基對甲苯磺酸異丙酯和16.2克（0.12摩爾）2甲基6乙基苯胺，加熱升溫至100攝氏度，緩慢將12.1克（0.12摩爾）三乙胺滴入燒瓶中，滴加完畢後繼續升溫至160攝氏度，保溫反應2小時後，冷卻至室溫，將反應液倒入100毫升冰水中，攪拌半小時分液，收集有機相，繼續用水洗滌直至中性為止。用5克無水硫酸鈉將有機相干燥，減壓精餾出後餾分19.5克淡黃色油狀液體，即（S）-2-甲基-6-乙基-N-（2甲氧基1甲乙基）苯胺，收率94％，ee值為98.5％。
步驟四、在另一個裝有攪拌器、滴液漏斗、溫度計的250毫升三口燒瓶中，依次加入50毫升苯、10.4克（0.05摩爾）（S）-2-甲基-6-乙基-N-（2-甲氧基-1-甲乙基）苯胺以及4.2克（0.05摩爾）NaHCO3，冰鹽浴控溫-5攝氏度~0攝氏度，將8.5克（0.075摩爾）氯乙醯氯緩慢滴入燒瓶中，在0攝氏度保溫反應2小時，跟蹤檢測至（S）-2-甲基-6-乙基-N-（2-甲氧基-1-甲乙基）苯胺轉化率99％，向燒瓶中加入50毫升水洗滌兩次，收集有機相，用5克無水硫酸鈉將有機相干燥，減壓蒸餾出溶劑，得到13.6克淡黃色粘稠狀液體，即為（S）-異丙甲草胺，收率96％，ee值為99％。
實施例2
製備步驟與實施例1基本相似，區別在於：步驟一中，在一個備有攪拌器、滴液漏斗、溫度計和回流冷凝器的100毫升四口燒瓶中，加入甲醇32克（1摩爾），5.5克BF3，開動攪拌，加熱至60攝氏度，後續步驟相同。該步驟得到的（R）-1-甲氧基-2-丙醇16.9克，收率95％。ee值為98％。
步驟三中，加熱升溫至100攝氏度後，緩慢將9.5克（0.12摩爾）吡啶滴入燒瓶中，滴加完畢後繼續升溫至160攝氏度，其他步驟相同。該步驟得到的（S）-2-甲基-6-乙基-N-（2-甲氧基-1-甲乙基）苯胺，收率94.8％，ee值為98.5％。
步驟四中，在另一個裝有攪拌器、滴液漏斗、溫度計的250毫升三口燒瓶中，依次加入50毫升二氯甲烷、10.4克（0.05摩爾）（S）-2-甲基-6-乙基-N（2-甲氧基-1-甲乙基）苯胺以及5.3克（0.05摩爾）Na2CO3，其他步驟相同。該步驟得到的（S）-異丙甲草胺，收率97％，ee值為99％。
實施例3
製備步驟與實施例2基本相似，區別在於：步驟一中，在一個備有攪拌器、滴液漏斗、溫度計和回流冷凝器的100毫升四口燒瓶中，加入甲醇32克（1摩爾），濃度為10％的NaOH溶液2.6克，開動攪拌，加熱至60攝氏度，後續步驟相同。該步驟得到的（R）-1-甲氧基-2-丙醇16.7克，收率94％。ee值為98％。
步驟二中，在裝有攪拌器、滴液漏斗、溫度計的250毫升三口燒瓶中，依次加入100毫升THF溶液、16.7克（0.165摩爾）三乙胺以及13.4克（0.15摩爾）（R）-1-甲氧基-2-丙醇，後續步驟相同。該步驟得到的（R）-1-甲氧基-對甲苯磺酸異丙酯，收率92％，ee值為98％。最終得到的（S）-異丙甲草胺，收率97％，ee值為99％。
實施例4
製備步驟與實施例1基本相似，區別在於：步驟一中，在一個備有攪拌器、滴液漏斗、溫度計和回流冷凝器的100毫升四口燒瓶中，加入甲醇32克（1摩爾），5.5克BF3，開動攪拌，加熱至60攝氏度，後續步驟相同。該步驟得到的（R）-1-甲氧基-2-丙醇16.9克，收率95％。ee值為98％。
步驟二中，在裝有攪拌器、滴液漏斗、溫度計的250毫升三口燒瓶中，依次加入100毫升THF溶液、16.7克（0.165摩爾）三乙胺以及13.4克（0.15摩爾）（R）-1-甲氧基-2-丙醇，後續步驟相同。該步驟得到的（R）-1-甲氧基-對甲苯磺酸異丙酯，收率92％，ee值為98％。最終得到的（S）-異丙甲草胺，收率97％，ee值為99％。
專利榮譽
2021年6月24日，《一種S-異丙甲草胺的合成方法》獲得第二十二屆中國專利優秀獎。
