一種苯扎氯銨的溶液及其製備方法

一種苯扎氯銨的溶液及其製備方法

《一種苯扎氯銨的溶液及其製備方法》是汕頭保稅區洛斯特製藥有限公司於2016年11月14日申請的專利，該專利的公布號為CN106421217A，授權公布日為2017年2月22日，發明人是吳璉、李建德。

《一種苯扎氯銨的溶液及其製備方法》屬於醫用消毒領域，具體涉及苯扎氯銨溶液及其製備方法。所述溶液中包括下述質量百分比濃度的組分：苯扎氯銨0.13％‑0.21％、三氯生0.05％‑0.2％、非離子表面活性劑1％‑2％、EDTA‑2Na 0.5％‑2.0％、蘆薈提取物5％‑10％、維生素E 1％‑5％、滲透劑1.0％‑5.0％、增效劑1.5％‑3.0％，餘量為注射用水。該發明提供的苯扎氯銨溶液具有無刺激性，抗有機物干擾，殺菌性能強等特點，並且能夠促進傷口癒合、淡化傷痕，適用於皮膚、傷口黏膜、手術部位等清洗消毒。

2020年7月14日，《一種苯扎氯銨的溶液及其製備方法》獲得第二十一屆中國專利獎優秀獎。

基本介紹

  • 中文名：一種苯扎氯銨的溶液及其製備方法
  • 申請人：汕頭保稅區洛斯特製藥有限公司
  • 申請日：2016年11月14日
  • 申請號：2016110246952
  • 公布號：CN106421217A
  • 公布日：2017年2月22日
  • 發明人：吳璉、李建德
  • 地址：廣東省汕頭市汕頭保稅區成德廣場B座
  • Int. Cl.：A61K36/886(2006.01)I、A61K36/896(2006.01)I、A61K9/08(2006.01)I、A61K47/18(2006.01)I等
  • 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,有益效果,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,

專利背景

傷口、創面及手術部位等感染問題容易導致手術過程中和手術後相關併發症的發生，甚至危及患者生命。因此，術前選用高效、安全、穩定的醫用消毒液對患者的皮膚、黏膜和創傷部位進行清洗消毒，清除皮膚表面的細菌和真菌等，對於降低手術感染率至關重要。
理想的醫用消毒液應具備以下特點：①抗菌譜廣；②滅菌速度快；③殺菌作用持久；④無腐蝕性和毒性；⑤無刺激性，不引起過敏反應；⑥性質穩定，便於存放；⑦滲透性強；⑧受有機物、酸度和環境因素影響小；⑨不形成耐藥性菌；⑩使用方便，無刺激性氣味。單一消毒液，如醇類、醛類、過氧化物和碘酒等，廣泛套用於醫療中的皮膚清洗消毒，滿足上述理想消毒液的大部分條件，但是由於這幾類消毒液都具有較強的刺激性，一般不宜用於黏膜、傷口及創面消毒；且經常使用醇類或醛類消毒劑會導致皮膚乾燥和裂口等問題。21世紀初至今，化學消毒液的復配已成為一個重要的研究方向，多種消毒液復配能互相增效，拓寬消毒液的抗菌譜，提高其病原微生物的滅殺力。2016年前，市場上常用的醫用消毒液品種較多，產品的主要成分和復配成分不同，其殺菌效果和毒性也不盡相同。
苯扎氯銨是單鏈季銨鹽類消毒劑的一種，具有穩定性好、無毒、無刺激等優點，是近年來研究較多的一種消毒劑。研究表明，苯扎氯銨具有廣譜、高效的殺菌滅藻能力，能改變細胞漿膜通透性，使菌體胞漿物質外滲，阻礙其代謝而起殺滅作用，對革蘭氏陽性菌作用較強，對銅綠假單胞菌等革蘭氏陰性菌的作用較差，對結核分枝桿菌和細菌芽胞則基本無效，且當有血、棉花、纖維素和有機物存在時，其作用顯著降低。為解決苯扎氯銨單獨使用時存在的問題，人們開發了大量苯扎氯銨與雙長鏈季銨鹽、醇類、醛類和醋酸氯己定等復配的消毒液。
專利CN201510296191.5提供了一種複方戊二醛溶液包括：戊二醛、苯扎氯銨、雙鏈季銨鹽一、雙鏈季銨鹽二、非離子表面活性劑一和非離子表面活性劑二，該溶液將戊二醛與季銨鹽、非離子表面活性劑配合使用，起到了協同作用，殺菌全面，解決了戊二醛與苯扎氯銨溶液復配使用殺菌效果容易受有機物影響的缺點；但是溶液中的主要成分戊二醛對皮膚黏膜具有較強的刺激作用，不宜用於皮膚及黏膜消毒。
專利CN201510076032.4將具有不同殺菌功效的聚維酮碘、胍類消毒劑、季銨鹽和殼聚糖進行復配，獲得了一種具有廣譜殺菌效果的複合型殺菌劑；但該消毒劑中含有30％-50％（w/w）的乙醇，除刺激性較強外，使用和存儲過程中還存在一定的安全問題。
此外，隨著時代的進步，患者對傷口復原的美觀程度要求逐漸提高，未來理想的醫藥消毒液還應具備促進傷口癒合、美化創面等功效。專利CN201310136043.8公開了一種苯扎氯銨與碳酸氫鈉複合消毒液，該消毒液由苯扎氯銨、碳酸氫鈉和注射用水配製而成，對革蘭陽性細菌、綠膿桿菌、抗酸桿菌和細菌芽孢均有較強作用，且不會對皮膚產生強烈的刺激，但無法滿足美化創面等要求。

發明內容

專利目的

《一種苯扎氯銨的溶液及其製備方法》的目的在於克服上述2016年11月之前的技術的缺陷，提供一種無刺激性，抗有機物干擾，殺菌性能強且具有促進傷口癒合、淡化傷痕功效的苯扎氯銨溶液及其製備方法。

技術方案

《一種苯扎氯銨的溶液及其製備方法》採取如下技術方案：
一種苯扎氯銨溶液，其包括下述質量百分比濃度的組分：苯扎氯銨0.13％-0.21％、三氯生0.05％-0.2％、非離子表面活性劑1％-2％、EDTA-2Na 0.5％-2％、蘆薈提取物5％-10％、維生素E 1％-5％、滲透劑1％-5％、增效劑1.5％-3％，餘量為注射用水。
進一步，所述苯扎氯銨是具有如下通式的化合物：
一種苯扎氯銨的溶液及其製備方法
苯扎氯銨
式中R為C8-C18的烷基鏈。
進一步，所述烷基鏈R中C12:C14:C16＝（40-50％）:（30-40％）:（5-10％）。
進一步，所述非離子表面活性劑為乙氧基化脂肪酸甲酯。
進一步，所述滲透劑為透明質酸鈉。
進一步，所述增效劑為有機酸類增效劑。
進一步，所述有機酸類增效劑為蘋果酸、檸檬酸和琥珀酸中的一種或多種。
《一種苯扎氯銨的溶液及其製備方法》的另一方面提供了所述苯扎氯銨溶液的製備方法，該方法包括如下步驟：
（1）按配方質量百分比要求，稱取各組分原料；
（2）將三氯生和非離子表面活性劑中加入注射用水，加熱至60-80℃，攪拌均勻，待充分溶解後冷卻至常溫，製得溶液A；
（3）將苯扎氯銨、EDTA-2Na、蘆薈提取物、維生素E、滲透劑和增效劑依次加入到注射用水中，加熱至40-60℃，攪拌均勻，待充分溶解後冷卻至常溫，製得溶液B；
（4）將步驟（2）中的溶液A和步驟（3）中的溶液B分別倒入配液罐中，並向配液罐中補足注射用水，攪拌15-30分鐘，靜置12-24小時後過濾罐裝，得到成品。

有益效果

與2016年11月之前的技術相比，《一種苯扎氯銨的溶液及其製備方法》提供的苯扎氯銨溶液具有的有益效果是：
1、該發明採用的苯扎氯銨具有C12、C14、C16最佳碳鏈比，對革蘭氏陽性菌和陰性菌、真菌、酵母菌等均有效。
2、該發明將苯扎氯胺和三氯生配合使用，起到了協同作用，殺菌效果增強；輔以非離子表面活性劑可以提高該溶液抗有機物的能力，同時增容該溶液中的其它成分；EDTA-2Na、滲透劑和有機酸增效劑使苯扎氯銨溶液中的有效成分與病原體充分接觸，增強其對病原體的吸附與穿透能力，提高消毒效果；同時，EDTA-2Na和有機酸可與革蘭氏陰性菌外壁多糖上的Ca和Mg螯合，從而破壞脂多糖，改變革蘭氏陰性菌的通透性，使其失活。
3、該發明的苯扎氯銨溶液殺菌力強而廣譜，作用迅速。經該發明的苯扎氯銨溶液作用1-3分鐘，對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌和銅綠假單胞菌的殺滅率均可達到99.99％以上。
4、該發明採用的蘆薈提取物和維生素E復配具有抗菌消炎的作用，能夠促進傷口癒合和美化創面；透明質酸與蘆薈提取物還有保濕、護膚作用，長期使用不積累毒性，不損害皮膚。
5、該發明的苯扎氯銨溶液穩定性好，常溫存儲不沉澱、不分解，不影響藥效。使用時殺菌效果不受蛋白質、血清等有機物的影響。

技術領域

《一種苯扎氯銨的溶液及其製備方法》屬於醫用消毒領域，具體涉及苯扎氯銨溶液及其製備方法。

權利要求

1.一種苯扎氯銨溶液，其特徵在於，所述溶液中包括下述質量百分比濃度的組分：苯扎氯銨0.13%-0.21%、三氯生0.05%-0.2%、非離子表面活性劑1%-2%、EDTA-2Na0.5%-2%、蘆薈提取物5%-10%、維生素E1%-5%、滲透劑1%-5%、增效劑1.5%-3%。
2.根據權利要求1所述的苯扎氯銨溶液，其特徵在於，所述苯扎氯銨是具有如下通式的化合物：
一種苯扎氯銨的溶液及其製備方法
苯扎氯銨
式中R為C8-C18的烷基鏈。
3.根據2所述的苯扎氯銨溶液，其特徵在於，所述苯扎氯銨烷基鏈R中C12:C14:C16＝（40-50％）:（30-40％）:（5-10％）。
4.根據權利要求1所述的苯扎氯銨溶液，其特徵在於，所述非離子表面活性劑為乙氧基化脂肪酸甲酯。
5.根據權利要求1所述的苯扎氯銨溶液，其特徵在於，所述滲透劑為透明質酸鈉。
6.根據權利要求1所述的苯扎氯銨溶液，其特徵在於，所述增效劑為有機酸增效劑。
7.根據權利要求6所述的苯扎氯銨溶液，其特徵在於，所述有機酸增效劑為蘋果酸、檸檬酸和琥珀酸中的一種或多種。
8.一種製備如權利要求1-7中任一項所述的苯扎氯銨溶液的方法，該方法包括以下步驟：
（1）按配方質量百分比要求，稱取各組分原料；
（2）將三氯生和非離子表面活性劑中加入注射用水，加熱至60-80℃，攪拌均勻，待充分溶解後冷卻至常溫，製得溶液A；
（3）將苯扎氯銨、EDTA-2Na、蘆薈提取物、維生素E、滲透劑和增效劑依次加入到注射用水中，加熱至40-60℃，攪拌均勻，待充分溶解後冷卻至常溫，製得溶液B；
（4）將步驟（2）中的溶液A和步驟（3）中的溶液B分別倒入配液罐中，並向配液罐中補足注射用水，攪拌15-30分鐘，靜置12-24小時後過濾罐裝，得到成品。

實施方式

一種苯扎氯銨溶液，它包括下述質量百分比濃度的組分：苯扎氯銨0.13％、三氯生0.05％、乙氧基化脂肪酸甲酯1％、EDTA-2Na 0.5％、蘆薈提取物5％、維生素E 1％、透明質酸鈉1％、檸檬酸1.5％，注射用水89.82％。
其中，苯扎氯銨結構中C12:C14:C16＝40％:30％:5％。
其製備方法如下：
（1）按質量百分比要求，稱取各組分原料；
（2）將三氯生和乙氧基化脂肪酸甲酯中加入等質量的注射用水，加熱至60℃，攪拌均勻，待充分溶解後冷卻至常溫，製得混合溶液A；
（3）將苯扎氯銨、EDTA-2Na、蘆薈提取物、維生素E、透明質酸鈉和檸檬酸依次加入到等質量的注射用水中，加熱至40℃，攪拌均勻，待充分溶解後冷卻至常溫，製得混合溶液B；
（4）將步驟（2）中的溶液A和步驟（3）中的溶液B分別倒入配液罐中，並向配液罐中補足注射用水，攪拌15分鐘，靜置12小時後過濾罐裝，得到成品苯扎氯銨溶液。
一種苯扎氯銨溶液，它包括下述質量百分比濃度的組分：苯扎氯銨0.21％、三氯生0.2％、乙氧基化脂肪酸甲酯2％、EDTA-2Na 2％、蘆薈提取物10％、維生素E 5％、透明質酸鈉5％、蘋果酸3％，注射用水72.59％。
其中，苯扎氯銨結構中C12:C14:C16＝50％:40％:10％。
其製備方法如下：
（1）按質量百分比要求，稱取各組分原料；
（2）將三氯生和乙氧基化脂肪酸甲酯中加入等質量的注射用水，加熱至80℃，攪拌均勻，待充分溶解後冷卻至常溫，製得混合溶液A；
（3）將苯扎氯銨、EDTA-2Na、蘆薈提取物、維生素E、透明質酸鈉和蘋果酸依次加入到等質量的注射用水中，加熱至60℃，攪拌均勻，待充分溶解後冷卻至常溫，製得混合溶液B；
（4）將步驟（2）中的溶液A和步驟（3）中的溶液B分別倒入配液罐中，並向配液罐中補足注射用水，攪拌30分鐘，靜置24小時後過濾罐裝，得到成品苯扎氯銨溶液。
一種苯扎氯銨溶液，它包括下述質量百分比濃度的組分：苯扎氯銨0.17％、三氯生0.1％、乙氧基化脂肪酸甲酯1.3％、EDTA-2Na 0.75％、蘆薈提取物8％、維生素E 3％、透明質酸鈉3％、檸檬酸2％，注射用水81.68％。
其中，苯扎氯銨結構中C12:C14:C16＝45％:35％:5％。
其製備方法如下：
（1）按質量百分比要求，稱取各組分原料；
（2）將三氯生和乙氧基化脂肪酸甲酯中加入等質量的注射用水，加熱至70℃，攪拌均勻，待充分溶解後冷卻至常溫，製得混合溶液A；
（3）將苯扎氯銨、EDTA-2Na、蘆薈提取物、維生素E、透明質酸鈉和檸檬酸依次加入到等質量的注射用水中，加熱至55℃，攪拌均勻，待充分溶解後冷卻至常溫，製得混合溶液B；
（4）將步驟（2）中的溶液A和步驟（3）中的溶液B分別倒入配液罐中，並向配液罐中補足注射用水，攪拌25分鐘，靜置12小時後過濾罐裝，得到成品苯扎氯銨溶液。
一種苯扎氯銨溶液，它包括下述質量百分比濃度的組分：苯扎氯銨0.15％、三氯生0.15％、乙氧基化脂肪酸甲酯1.7％、EDTA-2Na 0.1％、蘆薈提取物6％、維生素E 2％、透明質酸鈉2％、酒石酸2.5％，注射用水85.4％。
其中，苯扎氯銨結構中C12:C14:C16＝40％:40％:10％。
其製備方法如下：
（1）按質量百分比要求，稱取各組分原料；
（2）將三氯生和乙氧基化脂肪酸甲酯中加入等質量的注射用水，加熱至65℃，攪拌均勻，待充分溶解後冷卻至常溫，製得混合溶液A；
（3）將苯扎氯銨、EDTA-2Na、蘆薈提取物、維生素E、透明質酸鈉和檸檬酸依次加入到等質量的注射用水中，加熱至45℃，攪拌均勻，待充分溶解後冷卻至常溫，製得混合溶液B；
（4）將步驟（2）中的溶液A和步驟（3）中的溶液B分別倒入配液罐中，並向配液罐中補足注射用水，攪拌20分鐘，靜置18小時後過濾罐裝，得到成品苯扎氯銨溶液。
一種苯扎氯銨溶液，它包括下述質量百分比濃度的組分：苯扎氯銨0.2％、三氯生0.19％、乙氧基化脂肪酸甲酯1.5％、EDTA-2Na 1.5％、蘆薈提取物5％、維生素E 2％、透明質酸鈉3％、檸檬酸2％，注射用水84.61％。
其中，苯扎氯銨結構中C12:C14:C16＝45％:35％:7％。
其製備方法如下：
（1）按質量百分比要求，稱取各組分原料；
（2）將三氯生和乙氧基化脂肪酸甲酯中加入等質量的注射用水，加熱至75℃，攪拌均勻，待充分溶解後冷卻至常溫，製得混合溶液A；
（3）將苯扎氯銨、EDTA-2Na、蘆薈提取物、維生素E、透明質酸鈉和檸檬酸依次加入到等質量的注射用水中，加熱至50℃，攪拌均勻，待充分溶解後冷卻至常溫，製得混合溶液B；
（4）將步驟（2）中的溶液A和步驟（3）中的溶液B分別倒入配液罐中，並向配液罐中補足注射用水，攪拌30分鐘，靜置24小時後過濾罐裝，得到成品苯扎氯銨溶液。
根據衛生部《消毒技術規範》（2002年版）有關要求，對該發明所述的5個實施例中製得的苯扎氯銨溶液進行定量殺菌試驗、有機物影響試驗和穩定性試驗，具體內容如下：
一、試驗材料
1、試驗菌：大腸桿菌8099、白色念珠菌ATCC 10231、金黃色葡萄球菌ATCC 6538、銅綠假單胞菌ATCC 15442
2、中和劑：含3％（w/v）吐溫80和0.3％卵磷脂的磷酸鹽緩衝液（PBS，0.03摩爾/升，pH＝7.2）
3、有機干擾物（BSA）：無菌小牛血清
二、試驗方法與結果
1、定量殺菌試驗
按1片菌片5.0毫升的用量，將苯扎氯銨溶液（陽性對照為PBS）加入無菌平面皿內，在20℃水浴上預熱5分鐘，再加入菌片。作用一定時間，將菌片移入裝有5.0毫升中和劑的試管內，中和作用10分鐘。取洗脫液0.5毫升接種平皿，傾注培養基並混勻，於37℃恆溫培養48小時，計數菌落，計算殺滅率。
表1苯扎氯銨溶液對不同菌的殺滅效果
作用不同時間（分鐘）對不同試驗菌的平均殺滅率（%）
大腸桿菌
金黃色葡萄球菌
白色念珠菌
銅綠假單胞菌
1
3
5
1
3
5
1
3
5
1
3
5
實施例1
99.99
100
100
99.98
100
100
99.98
100
100
99.99
100
100
實施例2
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
實施例3
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
實施例4
99.99
100
100
99.99
100
100
100
100
100
100
100
100
實施例5
100
100
100
100
100
100
99.99
100
100
99.99
100
100
註：陽性對照組菌數為1.2×10～3.7×10cfu/片。結果為5次試驗平均值。
由上表可以看出，該發明5個實施例中製得的苯扎氯銨溶液對大腸桿菌、白色念珠菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌作用1分鐘，平均滅殺率可以達到99.99％；特別是實施例2和實施例3中的溶液對大腸桿菌、白色念珠菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的平均滅殺率均為100％。由此可以看出，該發明的苯扎氯銨溶液殺菌效果很強，殺菌譜廣，殺菌速度快。
2、有機物影響試驗
向菌懸液中加入不同濃度的小牛血清，以此菌懸液製備菌片備用。試驗按定量殺菌試驗程式進行。
表2
小牛血清含量（%）
苯扎氯銨浴液作用不同時間（分鐘）的平均殺滅率（%）
實施例1
實施例2
實施例3
實施例4
實施例5
1
3
5
1
3
5
1
3
5
1
3
5
1
3
5
大腸桿菌
0
99.99
100
100
100
100
100
100
100
100
99.99
100
100
100
100
100
25
99.17
99.78
100
99.45
99.78
100
99.56
99.68
100
99.43
99.57
100
99.21
99.47
100
50
99.01
99.61
100
99.23
99.64
100
99.23
99.57
100
99.27
99.41
100
99.13
99.3
100
金黃色葡萄球菌
0
99.98
100
100
100
100
100
100
100
100
99.99
100
100
100
100
100
25
99.2
99.35
100
9931
99.87
100
99.29
99.68
100
99.29
99.41
99.99
99.37
99.76
100
50
98.96
99.08
99.99
99.18
99.64
100
99.58
99.53
100
99.19
99.28
99.99
99.46
99.51
100
白色念珠菌
0
99.98
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
99.99
100
100
25
99.31
99.68
100
99.58
99.89
100
99.34
99.75
100
99.32
99.77
100
99.24
99.79
100
50
99.02
9939
99.99
99.46
99.85
100
99.12
99.51
99.99
99.01
99.56
99.99
99.13
99.63
100
銅綠假單胞菌
0
99.99
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
99.99
100
100
25
99.03
99.66
100
99.45
99.67
100
99.23
99.64
100
99.2
99.88
100
99.27
99.78
100
50
98.87
99.31
100
99.13
99.58
100
99.1
99.22
100
98.99
99.74
100
99.05
99.43
100
註：陽性對照組菌數為2.4x106〜3.6x106 cfu/片。結果為5次試驗平均值。
有機物影響試驗結果表明，當該發明的苯扎氯銨溶液作用1-3分鐘時，25％和50％的小牛血清對其苯扎氯銨溶液滅殺大腸桿菌、白色念珠菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌有不同程度的影響，但影響效果不大；但當苯扎氯銨溶液作用5分鐘時，25％和50％的小牛血清對苯扎氯銨溶液殺菌效果無影響。
3、穩定性試驗
加速試驗法：將該發明5個實施例中製得的苯扎氯銨溶液包裝好，放置在37℃恆溫箱內3個月，測定放置前後苯扎氯銨溶液中殺菌有效成分的含量。
經測定，苯扎氯銨溶液中有效成分苯扎氯銨和三氯生的含量下降均<1％。根據《消毒技術規範》（2002年版）規定，加速試驗法結果評價：“若經37℃存放3個月的樣本，其殺菌有效成分含量下降率≤10％，可將貯存有效期定為2年”。
4、安全性評價試驗
對該發明中的實施例2製得的產品進行了安全性評價試驗，其結果如下：
（1）小鼠急性經口毒性試驗：該發明提供的苯扎氯胺溶液經口試驗LD50值＞5000毫克/千克（體重），毒性分級屬實際無毒；
（2）小鼠骨髓嗜多染紅細胞微核試驗：該發明提供的苯扎氯胺溶液對小鼠骨髓嗜多染紅細胞無致微核作用；
（3）多次皮膚刺激試驗：該發明提供的苯扎氯胺溶液作用於家兔破損皮膚4小時，總積分平均值為0，皮膚刺激指數<0.5，刺激強度屬無刺激性。
（4）黏膜刺激試驗：該發明提供的苯扎氯胺溶液陰道黏膜刺激指數<1，陰道黏膜刺激反應強度0，刺激強度屬無刺激性。

榮譽表彰

2020年7月14日，《一種苯扎氯銨的溶液及其製備方法》獲得第二十一屆中國專利獎優秀獎。

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