《高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液及其製備方法》是上海昊海生物科技股份有限公司於2015年10月30日申請的專利，該專利的公布號為CN105232454A，授權公布日為2016年1月13日，發明人是陳晚華、張軍東、常臻、吳劍英、任彩霞、周慶瑋、周曉惠。
《高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液及其製備方法》屬於醫藥技術領域，具體涉及一種高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液及其製備方法，具體的為，所述高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液，其包括以下組分：0.03-0.1wt％的幾丁糖、0.1-0.3wt％的玻璃酸鈉、0.5wt％的等滲調節劑、0.5-1.0wt％的輔料、0.01-0.03wt％的冰片和pH調節劑，餘量為注射用水，pH調節劑的加入量為使組合物的pH為6.0-9.0。該發明製備的高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液自身具有防腐功能，且根據2015年10月之前的實驗數據已證實可有效防治乾眼病及促進角膜損傷癒合的功能。
2020年7月14日，《高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液及其製備方法》獲得第二十一屆中國專利獎優秀獎。
基本介紹
- 中文名：高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液及其製備方法
- 申請人：上海昊海生物科技股份有限公司
- 申請日：2015年10月30日
- 申請號：2015107285533
- 公布日：2016年1月13日
- 公布號：CN105232454A
- 發明人：陳晚華、張軍東、常臻、吳劍英、任彩霞、周慶瑋、周曉惠
- 地址：上海市松江區洞涇路5號
- Int. Cl.：A61K9/08(2006.01)I、A61K47/36(2006.01)I、A61K31/728(2006.01)I、A61P27/04(2006.01)I等
- 代理機構：常州佰業騰飛專利代理事務所
- 代理人：陳書華
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,技術領域,權利要求,實施方式,操作內容,實施案例,榮譽表彰,
專利背景
乾眼症（DryEye）即角結膜乾燥症，是指任何原因造成的淚液質或量異常或動力學異常，導致淚膜穩定性下降，並伴有眼部不適或眼表組織病變特徵的多種疾病的總稱。乾眼症症狀包括眼睛乾澀、容易疲倦、眼癢、有異物感、痛灼熱感、分泌物粘稠、怕風、畏光、對外界刺激敏感等。中國眼科藥市場每年呈現逐年增長趨勢，乾眼症發病率也呈現逐年增長趨勢。根據2009年統計，中國乾眼症南方平均患病率11.3％，北方地區的患病率高達32.1％。空氣乾燥、粉塵污染、高溫作業等是乾眼症的致病因素在業內已形成共識。調查發現，環境因素在乾眼症的發生和發展中起著重要作用。
乾眼症的病因分為：1.乾燥綜合徵，由於全身免疫疾病引起全身外分泌腺受到淋巴細胞浸潤而導致腺體分泌功能障礙，表現為淚腺和唾液腺分泌減少，引起眼睛乾燥和口腔乾燥。2.乾燥綜合徵以外的乾眼病：由於感染、手術、藥物或老年性淚腺萎縮等原因引起的淚液質量下降或分泌不足。3.淚膜破裂時間縮短的乾眼病：在歐美日等一些已開發國家時，許多年輕人長時間面對圖文處理機、電腦顯示屏、電視或電子遊戲機等，使得眨眼次數減少，容易造成淚膜破裂時間縮短，失去對結膜、角膜的保護作用，出現視屏操作疲勞、表現為眼睛疲勞，眼睛有刺痛乾燥和異物感等，成為現代乾眼病。
乾眼症的主要治療方法為祛除病因，改善症狀，在眼部用人工淚液是最為常見的治療手段。中國國外的人工淚液種類繁多，一般由含有一些無機鹽和高分子聚合物以及刺激淚液分泌的藥物組成。但多數人工淚液對乾眼病的治療效果並不穩定，持續時間短。從2015年10月之前的品種看很有必要開發一種能對中老年乾眼病，特別是視屏操作誘發的現代乾眼病療效穩定的滴眼液。
玻璃酸鈉又名透明質酸鈉（SodiumHyaluronate，HA-Na）是由雞冠提取法或微生物發酵法獲得的酸性粘多糖大分子，分子量約為80～250萬，它是由N-乙醯氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸鈉為雙糖單位聚合構成的直鏈大分子。玻璃酸鈉在人體內組織中廣泛存在，具有多項生理活性，在眼玻璃體、房水、皮膚、關節滑液、臍帶等處均有分布，起著潤滑、保水、緩衝、粘彈、創傷修復、網路固定以及對細胞起著調節作用。
玻璃酸鈉是一種高粘彈性德、有極好生物相容性的生物大分子，它能夠明顯延長淚膜破裂時間，對眼角膜、結膜有良好的保護作用。目前國內已經有0.1％與0.3％的HA滴眼液。日本參天製藥株式會社開發出玻璃酸角結膜上皮損害治療滴眼劑，規格含抑菌劑的0.1％HA-Na5毫升，及不含防腐劑的0.1％和0.3％HA-Na0.4毫升，商品名Hyalein0.1/HyaleinMini0.1，0.3。1995年1月由日本厚生省批准上市，1995年6月正式發售。日本科研株式會社2000年在日本批准上市的0.1％HA-Na滴眼液與前者功效相同。日本參天製藥株式會社0.1％HA-Nas毫升規格的滴眼液在1996年被批准在中國上市，0.3％HA-Na0.4毫升規格的於2000年在中國上市。英國FermentechMedicalLtd，廠商開發0.1％玻璃酸鈉滴眼液，商品名為Fermavisc，在歐洲上市。
中國國外治療乾眼病上市的品種除了玻璃酸鈉滴眼液外，有人工淚液以及增加粘性滴眼液。如HypotearsPF、Refresh、TearsPlus、TearsNaturale、HealthGuard、TheraTear、BionTears、ocucoatPF、Celluvisc等，通常人工淚液中含有Na+，K+等無機鹽，硫酸軟骨素等增稠劑。這些人工淚液對一些淚液中電解質不足的乾眼病患者有一定效果，但對有明確角結膜損害病人作用相比玻璃酸鈉滴眼液較弱。玻璃酸鈉是一種大分子粘多糖，在一些物理及化學因素影響下致使分子量降低，不宜在室溫下長期保存。同時，玻璃酸鈉是一種大分子粘多糖，也利於細菌生長，並非一次性包裝，多次滴用後滴眼液易被污染長菌。
發明內容
專利目的
《高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液及其製備方法》主要提供了一種高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液及其製備方法，自身具有防腐功能，且根據2015年10月之前的實驗數據已證實可有效防治乾眼病及促進角膜損傷癒合的功能。
技術方案
一種高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液，其包括以下組分：0.03-0.1wt％的幾丁糖、0.1-0.3wt％的玻璃酸鈉、0.5wt％的等滲調節劑、0.5-1.0wt％的輔料、0.01-0.03wt％的冰片和pH調節劑，餘量為注射用水，pH調節劑的加入量為使組合物的pH為6.0-9.0。
優選的，所述高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液，其包括以下組分：0.05wt％的幾丁糖、0.3wt％的玻璃酸鈉、0.5wt％的等滲調節劑、0.8wt％的輔料、0.01wt％的冰片和pH調節劑，餘量為注射用水，pH調節劑的加入量為使組合物的pH為6.0-7.0。
優選的，所述輔料為硼砂、依地酸二鈉、6-氨基己酸和甘露醇以任意比例的混合物。
優選的，所述等滲調節劑為氯化鈉。
優選的，所述pH調節劑為硼酸鹽緩衝液。
優選的，所述滴眼液不含防腐劑。
一種高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液的製備方法，包括以下步驟：
（1）先稱取40-60％體積的注射用水冷卻至50-60℃，加至反應容器中，後稱取配方量的玻璃酸鈉和幾丁糖加至反應容器中，攪拌均勻，得反應液備用；
（2）稱取剩餘的注射用水加入另一反應容器中，將配方量的輔料加入該反應容器中；
（3）稱取配方量的冰片，並用酒精溶解後，將冰片溶液加入步驟（2）中的反應容器中，攪拌均勻；
（4）用0.22微米的濾膜對步驟（3）製得的溶液進行過濾除菌，製得基礎液；
（5）將步驟（1）製備完成的反應液加入步驟（4）製備完成的基礎液中，充分攪拌後，用0.22微米濾膜過濾，並用pH調節劑和等滲調節劑分別調節溶液pH值和滲透壓，即得高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液。
優選的，步驟（3）用體積含量為95％的酒精溶解冰片。
改善效果
《高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液及其製備方法》的滴眼液不含防腐劑，防腐劑的添加會給人眼帶來損害，刺激性強，該發明的滴眼液雖然不含防腐劑，添加了幾丁糖卻具有防腐功能，且能有效防治乾眼病及具有促進角膜損傷癒合的功能。
技術領域
《高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液及其製備方法》屬於醫藥技術領域，具體涉及一種高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液及其製備方法。
權利要求
1.一種高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液，其包括以下組分：0.03-0.1wt％的幾丁糖、0.1-0.3wt％的玻璃酸鈉、0.5wt％的等滲調節劑、0.5-1.0wt％的輔料、0.01-0.03wt％的冰片和pH調節劑，餘量為注射用水，pH調節劑的加入量為使組合物的pH為6.0-9.0。
2.根據權利要求1所述的高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液，其包括以下組分：0.05wt％的幾丁糖、0.3wt％的玻璃酸鈉、0.5wt％的等滲調節劑、0.8wt％的輔料、0.01wt％的冰片和pH調節劑，餘量為注射用水，pH調節劑的加入量為使組合物的pH為6.0-7.0。
3.根據權利要求2所述的高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液，其特徵在於：所述輔料為硼砂、依地酸二鈉、6-氨基己酸和甘露醇以任意比例的混合物。
4.根據權利要求3所述的高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液，其特徵在於：等滲調節劑為氯化鈉。
5.根據權利要求1-4任一項所述的高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液，其特徵在於：pH調節劑為硼酸鹽緩衝液。
6.根據權利要求5所述的高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液，其特徵在於：所述滴眼液不含防腐劑。
7.一種如權利要求6所述的高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液的製備方法，其特徵在於：包括以下步驟：
（1）先稱取40-60％體積的注射用水冷卻至50-60℃，加至反應容器中，後稱取配方量的玻璃酸鈉和幾丁糖加至反應容器中，攪拌均勻，得反應液備用；
（2）稱取剩餘的注射用水加入另一反應容器中，將配方量的輔料加入該反應容器中；
（3）稱取配方量的冰片，並用酒精溶解後，將冰片溶液加入步驟（2）中的反應容器中，攪拌均勻；
（4）用0.22微米的濾膜對步驟（3）製得的溶液進行過濾除菌，製得基礎液；
（5）將步驟（1）製備完成的反應液加入步驟（4）製備完成的基礎液中，充分攪拌後，用0.22微米濾膜過濾，並用pH調節劑和等滲調節劑分別調節溶液pH值和滲透壓，即得高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液。
8.根據權利要求7所述的高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液的製備方法，其特徵在於：步驟（3）用體積含量為95％的酒精溶解冰片。
實施方式
操作內容
1.藥物配方
一種高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液，其包括以下組分：0.03-0.1wt％的幾丁糖、0.1-0.3wt％的玻璃酸鈉、0.5wt％的等滲調節劑、0.5-1.0wt％的輔料、0.01-0.03wt％的冰片和pH調節劑，餘量為注射用水，pH調節劑的加入量為使組合物的pH為6.0-9.0。
2.藥物製備方法
包括以下步驟：
（1）先稱取40-60％體積的注射用水冷卻至50-60℃，加至反應容器中，後稱取配方量的玻璃酸鈉和幾丁糖加至反應容器中，攪拌均勻，得反應液備用；
（2）稱取剩餘的注射用水加入另一反應容器中，將配方量的輔料加入該反應容器中；
（3）稱取配方量的冰片，並用體積比為95％的酒精溶解後，將冰片溶液加入步驟（2）中的反應容器中，攪拌均勻；
（4）用0.22微米的濾膜對步驟（3）製得的溶液進行過濾除菌，製得基礎液；
（5）將步驟（1）製備完成的反應液加入步驟（4）製備完成的基礎液中，充分攪拌後，用0.22微米濾膜過濾，並用pH調節劑和等滲調節劑分別調節溶液pH值和滲透壓，即得高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液。
實施案例
實施例1
1.藥物配方
一種高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液，其包括以下組分：0.05wt％的幾丁糖、0.3wt％的玻璃酸鈉、0.5wt％的等滲調節劑、0.8wt％的輔料、0.01wt％的冰片和pH調節劑，餘量為注射用水，pH調節劑的加入量為使組合物的pH為7.0。
2.藥物製備方法
（1）先稱取40％體積的注射用水冷卻至50℃，加至反應容器中，後稱取配方量的玻璃酸鈉和幾丁糖加至反應容器中，攪拌均勻，得反應液備用；
（2）稱取剩餘的注射用水加入另一反應容器中，將配方量的輔料加入該反應容器中；
（3）稱取配方量的冰片，並用體積比為95％的酒精溶解後，將冰片溶液加入步驟（2）中的反應容器中，攪拌均勻；
（4）用0.22微米的濾膜對步驟（3）製得的溶液進行過濾除菌，製得基礎液；
（5）將步驟（1）製備完成的反應液加入步驟（4）製備完成的基礎液中，充分攪拌後，用0.22微米濾膜過濾，並用pH調節劑和等滲調節劑分別調節溶液pH值和滲透壓，即得高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液。
實施例2
1.藥物配方
一種高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液，其包括以下組分：0.1wt％的幾丁糖、0.1wt％的玻璃酸鈉、0.5wt％的等滲調節劑、0.5wt％的輔料、0.02wt％的冰片和pH調節劑，餘量為注射用水，pH調節劑的加入量為使組合物的pH為6.0。
2.藥物製備方法
（1）先稱取40％體積的注射用水冷卻至55℃，加至反應容器中，後稱取配方量的玻璃酸鈉和幾丁糖加至反應容器中，攪拌均勻，得反應液備用；
（2）稱取剩餘的注射用水加入另一反應容器中，將配方量的輔料加入該反應容器中；
（3）稱取配方量的冰片，並用體積比為95％的酒精溶解後，將冰片溶液加入步驟（2）中的反應容器中，攪拌均勻；
（4）用0.22微米的濾膜對步驟（3）製得的溶液進行過濾除菌，製得基礎液；
（5）將步驟（1）製備完成的反應液加入步驟（4）製備完成的基礎液中，充分攪拌後，用0.22微米濾膜過濾，並用pH調節劑和等滲調節劑分別調節溶液pH值和滲透壓，即得高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液。
實施例3
1.藥物配方
一種高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液，其包括以下組分：0.03wt％的幾丁糖、0.2wt％的玻璃酸鈉、0.5wt％的等滲調節劑、1.0wt％的輔料、0.02wt％的冰片和pH調節劑，餘量為注射用水，pH調節劑的加入量為使組合物的pH為6.5。
2.藥物製備方法
（1）先稱取50％體積的注射用水冷卻至60℃，加至反應容器中，後稱取配方量的玻璃酸鈉和幾丁糖加至反應容器中，攪拌均勻，得反應液備用；
（2）稱取剩餘的注射用水加入另一反應容器中，將配方量的輔料加入該反應容器中；
（3）稱取配方量的冰片，並用體積比為95％的酒精溶解後，將冰片溶液加入步驟（2）中的反應容器中，攪拌均勻；
（4）用0.22微米的濾膜對步驟（3）製得的溶液進行過濾除菌，製得基礎液；
（5）將步驟（1）製備完成的反應液加入步驟（4）製備完成的基礎液中，充分攪拌後，用0.22微米濾膜過濾，並用pH調節劑和等滲調節劑分別調節溶液pH值和滲透壓，即得高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液。
對比例1
在實施例1藥物配方基礎上，添加0.03％的防腐劑苯扎氯銨。
二、穩定性試驗
將實施例1和對比例1製備完成的滴眼液在影響因素穩定性條件下儲存（40℃，RH20％），檢測加速條件下製劑的性狀、有效成分的含量、粘度、pH值、滲透壓有無變化，穩定性數據見表1。
時間 | 外觀 | HA含量％ | pH值 | 粘度平方毫米/秒 | 滲透壓 | 無菌 | |
0個月 | 實施例1 | 澄清透明黏稠液體 | 101.3 | 6.7 | 36.8 | 298 | 合格 |
對比例1 | 澄清透明黏稠液體 | 101.5 | 6.6 | 36.3 | 297 | 合格 | |
1個月 | 實施例1 | 合格 | 103.2 | 6.7 | 35.2 | 301 | — |
對比例1 | 合格 | 100.9 | 6.6 | 35.4 | 303 | — | |
2個月 | 實施例1 | 合格 | 102.5 | 6.8 | 34.6 | 299 | — |
對比例1 | 合格 | 102.7 | 6.5 | 33.8 | 297 | — | |
3個月 | 實施例1 | 合格 | 101.4 | 6.7 | 33.7 | 301 | 合格 |
對比例1 | 合格 | 98.8 | 6.5 | 33.3 | 303 | 合格 | |
6個月 | 實施例1 | 合格 | 101.6 | 6.6 | 32.4 | 297 | 合格 |
對比例1 | 合格 | 100.2 | 6.5 | 31.5 | 295 | 合格 | |
經六個月考察，對比例1中含防腐劑的滴眼液和實施例1的滴眼液除製劑黏度略有下降，其他指標無顯著變化，因此可以推斷在室溫下製劑放置24個月均穩定，是否含防腐劑對製劑穩定性無影響。
三、動物耐受試驗
目的：考察不含防腐劑和含防腐劑的滴眼液對兔眼的刺激性。
樣品：實施例1製備的滴眼液為A，按照對比例1製備的含防腐劑的滴眼液為B。
動物：健康家兔5隻。
操作：左眼滴入滴眼液1兩滴，右眼滴入滴眼液2兩滴做對照，滴眼後每30、45、60分鐘及24小時各觀察一次，連續用藥2周。
評價指標：觀察家兔眼結膜有無結膜充血、紅腫、流淚、分泌物增多、渾濁等現象，出現上述現象記錄為一次，結果如表2。
家兔編號 | 滴眼液A | 滴眼液B |
1 | 0 | 0 |
2 | 0 | 2 |
3 | 1 | 1 |
4 | 0 | 1 |
5 | 1 | 1 |
累計 | 2（2） | 4（5） |
結論：滴眼液B組明顯比滴眼液A組刺激性大，說明由實施例1製備的不含防腐劑的滴眼液對眼睛無刺激作用，有效減少防腐劑對眼睛的損害。
榮譽表彰
2020年7月14日，《高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液及其製備方法》獲得第二十一屆中國專利獎優秀獎。
