一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法

《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》是瀋陽興齊製藥有限公司於2009年11月27日申請的專利，該專利的公布號為CN102078284A，授權公布日為2011年6月1日，發明人是劉繼東、唐海、楊宇春、詹曉亮。

《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》涉及一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法。具體地，該發明涉及一種眼用凝膠劑，其包含治療有效量的加替沙星或其藥用鹽、基質和水，其中基質為卡波姆、卡波姆與羥丙甲纖維素混合物、玻璃酸鈉等一種或多種的混合物。《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》還涉及該發明眼用凝膠劑的製備方法。該發明方法可以製得的含有加替沙星的眼用凝膠劑，其外觀澄明、無菌、刺激性低、毒性低，可以為臨床提供一種安全、有效的眼用製劑。

2018年12月20日，《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》獲得第二十屆中國專利獎優秀獎。

（概述圖為《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》摘要附圖）

基本介紹

• 中文名： 一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法
• 公告號：CN102078284A
• 授權日：2011年6月1日
• 申請號：2009101783991
• 申請日：2009年11月27日
• 申請人：瀋陽興齊製藥有限公司
• 地址：遼寧省瀋陽經濟技術開發區三號街12甲4號
• 發明人：劉繼東、唐海、楊宇春、詹曉亮
• Int.Cl.：A61K9/00(2006.01)I; A61K31/496(2006.01)I; A61K47/32(2006.01)I; A61K47/38(2006.01)I
• 代理機構：中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人：袁志明
• 類別：發明專利

專利背景

加替沙星屬於第四代氟喹諾酮類抗菌藥，由日本杏林公司研製開發並轉讓給BMS（Brisol-MyersSquibb）公司的廣譜抗菌藥物。1999年12月該品口服和靜脈注射劑獲美國FDA批准上市，商品名為Tequin。Allergan，Inc公司3月31日宣稱，FDA已批准0.3％的ZYMAR（加替沙星滴眼液）在美國上市。

加替沙星與前三代喹諾酮類藥物相比，主要有以下特點，首先，對革蘭氏陽性菌的抗菌活性較第一代至第三代品種強2～16倍至32倍；第二，該品對氨基糖苷類、大環內酯類等其他抗生素有耐藥的病原菌有很強的抑制作用，而且加替沙星與這些抗生素之間無交叉耐藥性；加替沙星對衣原體、支原體等有很強的活性；最後，加替沙星由於在C8上引入了甲氧基基團，從而克服了光毒等副作用，化學結構穩定，安全性也大大提高。

中國專利申請公開CN1448137A（申請號：03113340.1；公開日：2003年10月15日）公開了一種以加替沙星為主要成份，輔以殼聚糖為凝膠基質及等滲調節劑、pH調節劑、防腐劑、滅菌注射用水等，製成的外用凝膠及眼用凝膠劑型，其中加替沙星的含量為0.1％-3％（重量），殼聚糖的含量為0.3％-3％（重量）；該發明既具有顯著的抗感染功能，又具有加速創傷癒合、促進上皮生長和抑制疤痕組織形成及緩釋、長時間維持局部治療藥物濃度等功能；並且可用於治療燒燙傷、皮膚感染、毛囊炎、癤腫、膿皰病、外傷感染、濕疹感染、婦科陰道炎、宮頸炎和眼科細菌性結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、眼部手術後預防感染和促進傷口癒合及病毒性結、角膜炎、乾燥性結、角膜炎等疾病。中國專利申請公開CN1562030A（申請號：200410020427.4；公開日：2005年1月12日）公開了一種以HPMC為基質的加替沙星眼用凝膠劑及其製備方法，以加替沙星為活性物質，以親水性高分子材料羥丙基甲基纖維素（HPMC）為基質，同時加入防腐劑、等滲調節劑、滲透促進劑、pH調節劑及水而製得。將加替沙星溶解於水，再加入基質、防腐劑、等滲調節劑、滲透促進劑攪拌溶解，用pH調節劑調節pH為5-9，溶液通過微孔濾膜過濾再從濾器上加水至總量；該製劑適用於治療眼瞼炎、麥粒腫、結膜炎、淚囊炎、角膜炎、角膜潰瘍、沙眼等眼部感染；據說該凝膠劑為流動的半固體，使用方便，在眼內停留時間長，不易流失，能維持有效治療濃度，增強治療效果，且毒性低、刺激性小。然而以上公知技術在提高藥物療效、處長滯留時間、降低對眼的刺激性等方面仍有待改善。

因此，該領域仍然需要有新的加替沙星眼用製劑特別是眼用凝膠劑以克服現有加替沙星眼用製劑的缺陷。

發明內容

專利目的

《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》發明人發現，加替沙星與優良的水性基質卡波姆可以製成的透明的卡波姆眼用凝膠，克服了傳統滴眼劑的藥物流失引起的生物利用度低及通過鼻淚管流入口導致患者順應性差的問題，但是由於製劑中需要加入防腐劑而使製劑對角膜會產生刺激性和損害。

《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》的目的在於提供一種適合臨床套用的含有抗菌藥加替沙星的眼用凝膠劑。《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》人令人驚奇地發現，將玻璃酸鈉與卡波姆組合作為基質製備加替沙星眼用凝膠劑，可以有效改善製劑的性能例如降低製劑對眼角膜的局部刺激性。《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》基於上述發現而得以完成。

技術方案

《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》第一方面提供了一種眼用凝膠劑，其包含治療有效量的加替沙星或其藥用鹽、基質和水，其中基質為卡波姆、卡波姆與羥丙甲纖維素混合物、玻璃酸鈉等一種或多種的混合物。其中玻璃酸鈉與上述基質組合製備加替沙星眼用凝膠劑。

根據《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》第一方面任一項的眼用凝膠劑，其包含治療有效量的加替沙星或其藥用鹽、卡波姆、玻璃酸鈉、和水。

根據《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》第一方面任一項的眼用凝膠劑，按該凝膠劑的重量/體積百分數計，其中包含：加替沙星或其藥用鹽0.01-2.0％，卡波姆0.01-10％，水適量，加至100％。

根據《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》第一方面任一項的眼用凝膠劑，按該凝膠劑的重量/體積百分數計，其中包含：加替沙星或其藥用鹽0.01-2.0％，卡波姆0.05-4％，羥丙甲纖維素0.05-4％水適量，加至100％。

根據《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》第一方面任一項的眼用凝膠劑，按該凝膠劑的重量/體積百分數計，其中包含：加替沙星或其藥用鹽0.01-2.0％，卡波姆0.01-10％，玻璃酸鈉0.005-1.0％，水適量，加至100％。根據《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》第一方面任一項的眼用凝膠劑，按該凝膠劑的重量/體積百分數計，其中包含：加替沙星或其藥用鹽0.01-2.0％，卡波姆0.05-4％，羥丙甲纖維素0.05-4％玻璃酸鈉0.005-1.0％，水適量，加至100％。

根據《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》第一方面任一項的眼用凝膠劑，其中還含有pH值調節劑。在《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》第一方面眼用凝膠劑的一個實施方案中，所述的pH值調節劑選自硼酸、硼砂、氫氧化鈉、鹽酸、磷酸鹽緩衝溶液、醋酸鹽緩衝溶液等中的任一種或者為它們的混合物。根據《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》，所述的pH值調節劑在製劑中的使用量會因多種因素而改變，所述因素例如pH值調節劑類型及其強度、處方組成、藥物和製劑的物理和化學穩定性等，該領域技術人員理解，該pH值調節劑在《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》凝膠劑中的量可以容易地根據希望調節的目標pH值來確定，例如在希望的目標pH值為6.5-7.5的情況下，在混合了大部分的物料特別是除水以外的所有處方成分之後，在製劑定容（到最終重量和/或體積）之前，用適宜量的pH值調節劑對製劑進行pH值調節，由此可以容易地確定pH值調節劑在製劑中的具體用量。在《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》第一方面眼用凝膠劑的一個實施方案中，所述眼用凝膠劑的pH值為4.5-9.5，優選的pH值為5.5-8.5，更優選的pH值為6.0-8.0，再更優選的pH值為6.0-7.5。

根據《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》第一方面任一項的眼用凝膠劑，其中還含有滲透壓調節劑，可用於《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》滲透壓調節劑的實例包括但不限於丙二醇、甘油、氯化鈉和甘露醇等中的一種或它們的混合物。根據《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》，所述的滲透壓調節劑在製劑中的使用量會因多種因素而改變，所述因素例如滲透壓調節劑類型及其強度、處方組成、藥物和製劑的物理和化學穩定性等，該領域技術人員理解，該滲透壓調節劑在《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》凝膠劑中的量可以容易地根據希望調節的目標滲透壓來確定，例如在希望的目標滲透壓為與體液基本上等滲或稍高滲的情況下，在混合了大部分的物料特別是除水以外的所有處方成分之後，在製劑定容（到最終重量和/或體積）之前，用適宜量的滲透壓調節劑對製劑進行滲透壓調節，由此可以容易地確定滲透壓調節劑在製劑中的具體用量。在一個實施方案中，《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》的眼用凝膠劑大體上含有0-15.0％（w/v）、優選0.01-10％（w/v）、更優選0.01-5％（w/v）、再更優選0.05-2％（w/v）的滲透壓調節劑。此外，還可根據已有的物理化學知識通過理論計算來初步確定滲透壓調節劑在製劑中的用量，例如，在以氯化鈉為滲透壓調節劑的情況下，氯化鈉在製劑中的濃度在0.85％-0.95％（w/v），優選0.88-0.92％（w/v），更優選約0.9％（w/v）時是比較合適的。其它類型的滲透壓調節劑也可容易地通過理論與實踐結合而由該領域技術人員容易地確定。

根據《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》第一方面任一項的眼用凝膠劑，其中還含有一種或多種選自以下的抑菌劑：苯乙醇、苯氧乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、苯扎溴銨、西曲溴銨。在進一步的實施方案中，所述的抑菌劑是選自苯氧乙醇、對羥基苯甲酸乙酯、苯扎氯銨、三氯叔丁醇中的一種或多種。在再進一步的實施方案中，所述的抑菌劑是苯氧乙醇和對羥基苯甲酸乙酯的組合。在更進一步的實施方案中，所述的抑菌劑占該滴眼液總量的0.005～1％（w/v）。優選的，所述的抑菌劑占該滴眼液總量的0.01～0.5％（w/v）。優選的，所述的抑菌劑占該滴眼液總量的0.1～0.5％（w/v）。優選的，所述的抑菌劑占該滴眼液總量的0.01～0.1％（w/v）。優選的，所述的抑菌劑占該滴眼液總量的0.01、0.1、或0.5％（w/v）。

根據《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》第一方面任一項的眼用凝膠劑，其中還含有一種或多種選自以下的表面活性劑：吐溫類、聚氧乙烯氫化蓖麻油類、和聚氧乙烯蓖麻油類，例如但不限於吐溫-80、吐溫-60、吐溫-85、吐溫-65、聚氧乙烯60氫化蓖麻油等。在一個實施方案中，《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》的眼用凝膠劑含有0.001-10％（w/v）、優選0.01-5％（w/v）、更優選0.01-2％（w/v）、再更優選0.01-1％（w/v）的表面活性劑。

《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》第二方面提供了一種眼用製劑，其包含《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》第一方面任一項所述的眼用凝膠劑，該眼用製劑也可以製備成為一種新的眼用即型凝膠，該眼用凝膠劑可以用氯化鈉溶液或氯化鈣溶液調整其粘度，在眼睛生理環境中發生相轉變，以獲得某種臨床適用的效果。

《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》第三方面提供了《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》第一方面任一項所述眼用凝膠劑的製備方法，其包括將高分子卡波姆或卡波姆和羥丙甲纖維素與玻璃酸鈉用適量的水溶脹完全後，將其他組分用水溶解後加入至凝膠基質中形成凝膠基質，並攪拌均勻，和灌裝的步驟。

《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》第三方面提供了《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》第一方面任一項所述眼用凝膠劑的製備方法，其包括以下步驟：

i）使高分子基質用適量水溶脹，溶解，滅菌，備用；玻璃酸鈉用適量水溶脹，備用；

ii）用適量水與加替沙星和玻璃酸鈉溶液混合，加入任選的表面活性劑和滲透壓調節劑，使所得混合物溶解；

iii）將任選的抑菌劑和pH調節劑溶解於適量水中；

iv）使以上ii）和任選的iii）所得的物料混合，經微孔濾膜過濾，加至i）項溶液中，補加水至處方全量，攪拌均勻，灌裝，即得。

在《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》第三方面製備方法的一個實施方案中，可以按如下步驟製備含有加替沙星的眼用凝膠劑：取卡波姆基質用適量注射用水溶脹，靜置；臨用前滅菌121℃，30分鐘以上；取適量注射用水將輔料等加入溶解；取增溶劑，熱融後加入，加入滲透壓調節劑，過濾0.22微米除菌，濾液加入至膠相中，另取水適量，取主藥加入溶解，經0.22微米過濾除菌加入，攪拌均勻，調整pH值後，補註射用水至全量，攪拌使成均勻透明凝膠。

根據《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》方法可以製得的含有加替沙星的眼用凝膠劑，其外觀澄明、無菌、刺激性低、毒性低，可以為臨床提供一種安全、有效的眼用製劑。

下面對《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》的各個方面以及它們的益處作進一步的描述。

如該文所用的，短語“按該凝膠劑的重量/體積百分數計”是指以該凝膠劑100毫升計，其中所包含的組分的重量克數即為該重量/體積百分數，即通常所表示的克/100毫升，或表示為％（w/v）。在《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》中，如未另有指明，％均為重量/體積百分數。

《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》的眼用凝膠劑為一種水性組合物，其中使用水作為該組合物的介質或溶媒或賦形劑或載體。儘管《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》的滴眼液沒有具體指出所用的水占滴眼液總重量的百分數，或者在配製《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》滴眼液時沒有具體指出所用水的量，但是，該領域技術人員清楚，作為滴眼用製劑的介質或溶媒或賦形劑或載體，該水的量是以水加至眼用凝膠劑全量來計算的，這在液體製劑例如滴眼液、注射液或《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》的眼用凝膠劑的配製過程中一般採用的計量方式。

在《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》的眼用凝膠劑中，所述的抑菌劑可以是一種或多種的任意組合。在一個實施方案中，所述的抑菌劑是苯氧乙醇和對羥基苯甲酸乙酯的組合；在進一步的實施方案中，所述的抑菌劑是苯氧乙醇和對羥基苯甲酸乙酯以任意比例的組合；在再進一步的實施方案中，所述的抑菌劑是苯氧乙醇和對羥基苯甲酸乙酯以重量比50:1的比例組合。在一個實施方案中，所述的抑菌劑是苯氧乙醇和苯扎氯銨的組合；在進一步的實施方案中，所述的抑菌劑是苯氧乙醇和苯扎氯銨以任意比例的組合；在再進一步的實施方案中，所述的抑菌劑是苯氧乙醇和苯扎氯銨以重量比50:1的比例組合。在一個實施方案中，所述的抑菌劑是三氯叔丁醇和苯扎氯銨的組合；在進一步的實施方案中，所述的抑菌劑是三氯叔丁醇和苯扎氯銨以任意比例的組合；在再進一步的實施方案中，所述的抑菌劑是三氯叔丁醇和苯扎氯銨以重量比10:1的比例組合。在一個實施方案中，所述的抑菌劑是三氯叔丁醇和對羥基苯甲酸乙酯的組合；在進一步的實施方案中，所述的抑菌劑是三氯叔丁醇和對羥基苯甲酸乙酯以任意比例的組合；在再進一步的實施方案中，所述的抑菌劑是三氯叔丁醇和對羥基苯甲酸乙酯以重量比10:1的比例組合。

改善效果

根據《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》，玻璃酸鈉與卡波姆為基質製成的眼用凝膠劑為假塑性流體，具有與人類淚液功能類似的性質，在瞬目時製劑的本身粘度急劇降低，不眨眼時，製劑恢復其粘性，延長藥物在眼表的滯留時間，這種性質使得《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》的眼用凝膠劑不會引起“糊視”而影響視物。凝膠劑一般為多劑量製劑，防腐劑的加入是必不可少的，《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》眼用凝膠劑中加入的玻璃酸鈉可以降低防腐劑對角膜產生的刺激和損害，而且玻璃酸鈉與卡波姆的聯合使用，會大大改善凝膠劑的假塑性特徵，使得卡波姆在一定濃度時更已被剪下稀化。

《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》提供一種新的加替沙星眼用凝膠即卡波姆與玻璃酸鈉合用作為凝膠基質，高分子卡波姆吸收大量水分後形成的溶脹交聯狀態的半固體，可通過共價鍵、氫鍵、范得華力等方式與玻璃酸鈉交聯，卡波姆還可以耐受熱壓蒸汽滅菌，並且保持其釋藥速率及外觀形狀不變。讓卡波姆與玻璃酸鈉合併使用制的一種優良的眼科用凝膠基質，提高了藥物的生物利用度，降低抑菌劑對角膜的刺激和損害。

《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》提供的含有加替沙星的眼用凝膠劑，其穩定性好、刺激性小，並能夠減輕抑菌劑引起的角膜損傷的眼科製劑。

附圖說明

圖1描繪了兔眼單劑量局部給藥後藥物在淚液中的經時過程：（■）加替沙星眼滴眼液組，（▲）加替沙星眼凝膠組。圖中GTX表示加替沙星。

圖2描繪了兔眼單劑量局部給藥後藥物在角膜中的經時過程：（■）加替沙星眼滴眼液組，（▲）加替沙星眼凝膠組。

圖3描繪了兔眼單劑量局部給藥後藥物在房水中的經時過程：（■）加替沙星眼滴眼液組，（▲）加替沙星眼凝膠組。

技術領域

《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》屬於藥物製劑的技術領域，具體涉及一種眼用製劑，更具體涉及一種含有加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法。

權利要求

1.一種眼用凝膠劑，其包含治療有效量的加替沙星或其藥用鹽、基質和水，其中基質為卡波姆、卡波姆與羥丙甲纖維素混合物、玻璃酸鈉等一種或多種的混合物。

2.一種眼用凝膠劑，其包含治療有效量的加替沙星或其藥用鹽、卡波姆和水。

3.一種眼用凝膠劑，其包含治療有效量的加替沙星或其藥用鹽、卡波姆、玻璃酸鈉、和水。

4.根據權利要求1-3任一項的眼用凝膠劑，按該凝膠劑的重量/體積百分數計，其中包含：加替沙星或其藥用鹽0.01-2.0％，卡波姆0.01-10％，水適量，加至100％。

5.根據權利要求1-3任一項的眼用凝膠劑，按該凝膠劑的重量/體積百分數計，其中包含：加替沙星或其藥用鹽0.01-2.0％，卡波姆0.05-4％，羥丙甲纖維素0.05-4％水適量，加至100％。

6.根據權利要求1-3任一項的眼用凝膠劑，按該凝膠劑的重量/體積百分數計，其中包含：加替沙星或其藥用鹽0.01-2.0％，卡波姆0.01-10％，玻璃酸鈉0.005-1.0％，水適量，加至100％。

7.根據權利要求1-3任一項的眼用凝膠劑，按該凝膠劑的重量/體積百分數計，其中包含：加替沙星或其藥用鹽0.01-2.0％，卡波姆0.05-4％，羥丙甲纖維素0.05-4％玻璃酸鈉0.005-1.0％，水適量，加至100％。

8.根據權利要求1至7任一項的眼用凝膠劑，其中還含有pH值調節劑；進一步的，所述的pH值調節劑選自硼酸、硼砂、氫氧化鈉、磷酸鹽緩衝溶液、醋酸鹽緩衝溶液等中的任一種或者為它們的混合物；或者進一步的，所述眼用凝膠劑的pH值為4.5-9.5，優選的pH值為5.5-8.5，更優選的pH值為6.0-8.0，再更優選的pH值為6.0-7.5。

9.根據權利要求1至8任一項的眼用凝膠劑，其中還含有滲透壓調節劑；進一步的，所述的滲透壓調節劑選自丙二醇、甘油、氯化鈉和甘露醇等中的一種或它們的混合物；或者進一步的，所述眼用凝膠劑大體上含有0-15.0％（w/v）、優選0.01-10％（w/v）、更優選0.01-5％（w/v）、再更優選0.05-2％（w/v）的滲透壓調節劑。

10.根據權利要求1至9任一項的眼用凝膠劑，其中還含有一種或多種選自以下的抑菌劑：苯乙醇、苯氧乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、苯扎溴銨、西曲溴銨；或者進一步的，所述的抑菌劑占該滴眼液總量的0.005～1％（w/v），優選0.01～0.5％（w/v），優選0.1～0.5％（w/v），優選0.01～0.1％（w/v），優選0.01、0.1、或0.5％（w/v）。

11.根據權利要求1至10任一項的眼用凝膠劑，其中還含有一種或多種選自以下的表面活性劑：吐溫類、聚氧乙烯氫化蓖麻油類、和聚氧乙烯蓖麻油類，例如吐溫-80、吐溫-60、吐溫-85、吐溫-65、聚氧乙烯60氫化蓖麻油等；進一步，《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》的眼用凝膠劑含有0.001-10％（w/v）、優選0.01-5％（w/v）、更優選0.01-2％（w/v）、再更優選0.01-1％（w/v）的表面活性劑。

12.權利要求1至11任一項的眼用凝膠劑的製備方法，其包括以下步驟：

i）使高分子基質用適量水溶脹，溶解，滅菌，備用；玻璃酸鈉用適量水溶脹，備用；

ii）用適量水與加替沙星和玻璃酸鈉溶液混合，加入任選的表面活性劑和滲透壓調節劑，使所得混合物溶解；

iii）將任選的抑菌劑和pH調節劑溶解於適量水中；

iv）使以上ii）和任選的iii）所得的物料混合，經微孔濾膜過濾，加至i）項溶液中，補加水至處方全量，攪拌均勻，灌裝，即得。

實施方式

• 實施例1

處方：加替沙星1.0克、卡波姆2.0克、硼砂20.0克、甘油15.6克、聚氧乙烯60氫化蓖麻油5.0克、苯扎溴銨0.2克、注射用水補充至1000克。

製備工藝：取處方量的卡波姆，加入適量注射用水，溶脹，滅菌後備用；取適量注射用水，加入處方量的苯扎溴銨溶解，加入硼砂形成抑菌劑溶液；另取處方量的聚氧乙烯60氫化蓖麻油，加入甘油，相互混溶，與加替沙星混合均勻後，再與抑菌劑溶液混合均勻，經0.22微米過濾後加入至卡波姆中；補註射用水至全量，攪拌均勻後，灌裝即可。

• 實施例2

處方：加替沙星4.0克、卡波姆3.0克、羥丙甲纖維素2.0克、硼酸20.0克、甘油15.6克、吐溫5.0克、苯扎溴銨0.2克、注射用水補充至1000克。

製備工藝：取處方量的卡波姆，羥丙甲纖維素，加入適量注射用水，溶脹，滅菌後備用；取適量注射用水，加入處方量的苯扎溴銨溶解，加入硼酸形成抑菌劑溶液；另取處方量的吐溫，加入甘油，相互混溶，與加替沙星混合均勻後，再與抑菌劑溶液混合均勻，經0.22微米過濾後加入至卡波姆中；補註射用水至全量，攪拌均勻後，灌裝即可。

• 實施例3

處方：加替沙星4.0克、卡波姆3.0克、玻璃酸鈉0.1克、羥丙甲纖維素2.0克、氫氧化鈉8.0克、甘油15.6克、吐溫5.0克、羥苯乙酯0.2克、注射用水補充至1000克。

製備工藝：取處方量的卡波姆、羥丙甲纖維素，加入適量注射用水，溶脹，滅菌後備用；取玻璃酸鈉加入適量注射用水，溶脹後備用；取適量注射用水，加入處方量的羥苯乙酯溶解，加入氫氧化鈉形成抑菌劑溶液；另取處方量的吐溫，加入甘油，相互混溶，與加替沙星，玻璃酸鈉溶液混合均勻後，再與抑菌劑溶液混合均勻，經0.22微米過濾後加入至卡波姆中；補註射用水至全量，攪拌均勻後，灌裝即可。

• 實施例4

處方：加替沙星3.0克、卡波姆4.0克、氯化鈣0.30克、羥丙甲纖維素2.0克、玻璃酸鈉0.2克、氫氧化鈉8.0克、丙二醇16.0克、羥苯乙酯0.2克、注射用水補充至1000克。

製備工藝：取處方量的卡波姆，加入適量注射用水，溶脹，滅菌後備用；取玻璃酸鈉加入適量注射用水，溶脹後備用；取適量注射用水將氯化鈣溶解，加入處方量的羥苯乙酯溶解，加入氫氧化鈉形成抑菌劑溶液；另取處方量丙二醇，相互混溶，與加替沙星，玻璃酸鈉溶液混合均勻後，再與抑菌劑溶液混合均勻，經0.22微米過濾後加入至卡波姆中；補註射用水至全量，攪拌均勻後，灌裝即可。

• 實施例5

處方：加替沙星1.0克、卡波姆2.0克、玻璃酸鈉0.5克、硼砂20.0克、丙二醇15.6克、羥苯乙酯0.3克、注射用水補充至1000克。

製備工藝：取處方量的卡波姆，加入適量注射用水，溶脹，滅菌後備用；取玻璃酸鈉加入適量注射用水，溶脹後備用；取適量注射用水，加入處方量的羥苯乙酯溶解，加入硼砂形成抑菌劑溶液；另取處方量丙二醇，相互混溶，與加替沙星，玻璃酸鈉溶液混合均勻後，再與抑菌劑溶液混合均勻，經0.22微米過濾後加入至卡波姆中；補註射用水至全量，攪拌均勻後，灌裝即可。

• 實施例6

處方：加替沙星0.5、卡波姆1、玻璃酸鈉0.1、對羥基苯甲酸乙酯0.01，對羥基苯甲酸丙酯0.02，氯化鈉0.9，吐溫-800.5、硼砂適量調pH至約7.0、水適量加至100毫升。

製備工藝：取處方量的卡波姆，加入適量注射用水，溶脹，滅菌後備用；取玻璃酸鈉加入適量注射用水，溶脹後備用；取適量注射用水，加入處方量的羥苯乙酯和羥苯丙酯溶解，加入硼砂適量形成抑菌劑溶液；另取處方量氯化鈉、加替沙星、玻璃酸鈉溶液和吐溫以及適量水，混合均勻，使溶解，再與抑菌劑溶液混合均勻，經0.22微米過濾後加入至卡波姆中；用適量硼酸（必要時可用適量氫氧化鈉）調節pH至約7.0，補註射用水至全量，攪拌均勻後，灌裝即可。

• 試驗例1 眼刺激性試驗

一、材料

1、受試藥物：採用實施例1製備的加替沙星眼用凝膠劑和空白基質進行眼刺激性試驗。

2、動物：家兔，日本大耳白種，體重2.6～3.0千克，雌雄兼用，由瀋陽市雙義實驗動物研究所提供。

二、實驗方法與結果

1、一次給藥對兔眼刺激性評分標準

表1、眼刺激反應評分

眼刺激反應	分值
角膜混濁（以最緻密部為準）：
無混濁	0
散在或瀰漫性混濁，虹膜清晰可見	1
半透明區易分辨，虹膜模糊不清2	2
出現灰色透明區，虹膜細節不清，瞳孔大小勉強看清	3
角膜不透明，由於混濁，虹膜無法辨認	4
虹膜

正常	0
皺褶明顯加深，充血、腫脹、角膜周圍有家、輕度充血，瞳孔對光仍有反應	1
出血、肉眼可見壞死、對光無反應（或出現其中一種反應）	2

結膜
A.充血（指瞼結膜球結膜部位）
血管正常	0
血管充血呈紅色	1
血管充血呈紅色，血管不易分辨	2
瀰漫性充血呈紫紅色	3
B.水腫
無水腫	0
輕微水腫（包括瞬膜）	1
明顯水腫，伴有部分瞼外翻	2
水腫至眼瞼近半閉合	3
水腫至眼瞼超過半閉合	4

C、分泌物

無分泌物	0
少量分泌物	1
分泌物使眼瞼和睫毛潮濕或粘著	2
分泌物整個眼區潮濕或粘著	3
總積分	16

表2眼刺激性評價標準

刺激性	積分
無刺激性	0-3
輕度刺激性	4-8
中度刺激性	9-12
強度刺激性	13-16

表3一次給藥眼刺激試驗檢查結果（X±SD）

組別	動物數（n）	刺激得分
對照組	4	0
給藥祖	4	0.5

試驗結果表明該品一次給藥，對家兔眼睛無刺激性。

2、多次給藥對兔眼刺激性的觀察

表4多次給藥眼刺激試驗檢查結果（X±SD）

組別	動物數（n）	刺激得分
對照組	4	0
給藥祖	4	0

觀察結果表明，每次給藥後家兔眼睛均無異常。評分結果：眼刺激綜合評分均為零，表明加替沙星眼用凝膠多次給藥對兔眼無刺激性。

三、結論

加替沙星眼用凝膠一次給藥、多次給藥對兔眼均無刺激作用。

• 試驗例2 加替沙星眼用凝膠劑兔眼生物利用度研究

測定加替沙星眼用凝膠兔眼單次給藥後不同時間的淚液、角膜及房水中的藥物濃度，同時與加替沙星滴眼液兔眼單次給藥後對應時間點的藥物濃度比較，並比較眼部相對生物利用度。

一、材料

1.1、主要試劑：乙腈（HPLC級，批號：509124，TEDIA公司，美國）；甲醇（HPLC級，批號：UN1230，Merck公司，德國）；二氯甲烷（色譜純，天津科密歐化學試劑開發中心）。加替沙星對照品（含量97.2％，中國生物製品檢定所）。

1.2、實驗藥物：加替沙星眼用凝膠（GTX-Gel，瀋陽興齊製藥有限責任公司，規格：5克:15毫克，批號：061001）。

1.3、對照藥物：加替沙星滴眼液（GTX-ED，自製，規格：5毫升:15毫克，批號：060102）

1.4、動物及分組：日本大耳白兔，健康、無眼疾，雄性，體重2～2.5千克（河南省實驗動物中心提供，合格證號：SCXK（豫）2005-0002）。完全隨機化分成實驗組與對照組，每組各44動物，每組動物隨機分成11個亞組，每亞組4隻動物共8眼。

二、結論

該研究結果表明：加替沙星眼用凝膠兔眼單次給藥同滴眼液單次給藥比較，藥物在淚液中濃度15-45分鐘顯著高於滴眼液組，角膜中的濃度在5-300分鐘顯著高於滴眼液組，房水中的濃度在5-360分鐘（180分鐘時除外）顯著高於滴眼液組。眼部生物利用度顯著提高。結果見圖1-3。

榮譽表彰

2018年12月20日，《一種含加替沙星的眼用凝膠劑及其製備方法》獲得第二十屆中國專利獎優秀獎。