《一種氟非尼酮固體分散體及其製劑》是廣東東陽光藥業有限公司和張中能於2008年12月19日申請的專利，該專利的申請號為2008101864710，公布號為CN101461808，授權公布日為2009年6月24日，發明人是吳傳斌、姚瑤、王雪峰、陶立堅、胡高雲、王超志、陳松。
《一種氟非尼酮固體分散體及其製劑》提供了一種氟非尼酮固體分散體，其包括氟非尼酮、增溶劑和高分子基質，三者的重量比為1:0.1－0.5:4－10。該發明還提供氟非尼酮固體分散體製成的各種製劑。該發明的氟非尼酮固體分散體可提高氟非尼酮在水中的溶解度，使產品具有高效力和良好的均勻性，保證最終製劑的生物利用度。該發明的製劑可用於製備治療肝、腎、肺器官纖維化或類風濕藥物。對多種器官纖維化疾病如肝硬化、肝纖維化、腎纖維化等均有良好療效，且作用強於同類化合物。
2016年12月7日，《一種氟非尼酮固體分散體及其製劑》獲得第十八屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種氟非尼酮固體分散體及其製劑
- 公布號：CN101461808
- 授權日：2009年6月24日
- 申請號：2008101864710
- 申請日：2008年12月19日
- 申請人：廣東東陽光藥業有限公司、張中能
- 地址：廣東省東莞市長安鎮上沙第五工業區東陽光科技園
- 發明人：吳傳斌、姚瑤、王雪峰、陶立堅、胡高雲、王超志、陳松
- Int.Cl.：A61K31/4412(2006.01)I、A61K9/00(2006.01)I、A61P1/16(2006.01)I、A61P13/12(2006.01)I
- 代理機構：北京路浩智慧財產權代理有限公司
- 代理人：張慶敏
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
氟非尼酮（Fluorofenidone），1-（3-氟苯基）-5-甲基-1H-吡啶酮，
屬吡啶酮類化合物，藥理學研究表明：該藥對多種器官纖維化疾病如肝硬化、肝纖維化、腎纖維化等均有良好療效，且作用強於同類化合物。
由於氟非尼酮脂溶性極強，水溶性極差，因此在氟非尼酮製備成藥物製劑時，在人體內的溶出速率比較低，影響藥物的平穩吸收，最終影響藥物的生物利用度。由此而來，就需要對氟非尼酮的溶解度進行改進，保證藥物口服後平穩的釋放，使藥物獲得很好的吸收，達到相對穩定的生物利用度。
發明內容
專利目的
《一種氟非尼酮固體分散體及其製劑》的目的在於提供一種氟非尼酮固體分散體，可提高氟非尼酮在水中的溶解度，使產品具有高效力和良好的均勻性，保證最終製劑的生物利用度。
《一種氟非尼酮固體分散體及其製劑》的另一目的在於提供氟非尼酮的製劑。
技術方案
《一種氟非尼酮固體分散體及其製劑》的氟非尼酮固體分散體，包括氟非尼酮、增溶劑和高分子基質，三者的重量比為1:0.1-0.5:4-10。
所述的增溶劑為十二烷基硫酸鈉、維生素C、吐溫-20，吐溫-21、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-61、吐溫-65、吐溫-80、吐溫-81、吐溫-85、吐溫-120、賣澤、苄澤、泊洛沙姆、辛酸癸酸甘油酯（PEG-8）、聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰、硬脂酸聚氧乙烯酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油或卵磷脂。
所述高分子基質為聚乙二醇（PEG4000、PEG6000）、黃原膠、PEG12000、PEG20000、PVPK90、PVP10000、PVP40000或poloxamer188。
為了進一步增加氟非尼酮的溶解性，還可加入助溶劑，比如乙醇、乙二醇、丙二醇或丙三醇，加入量為氟非尼酮量的0.1-0.5倍。
《一種氟非尼酮固體分散體及其製劑》所述的氟非尼酮固體分散體是通過使氟非尼酮顆粒粘著在高分子基質的表面獲得的。使有效藥物活性物質沉著在基質上的方法是為了使活性物質/基質顆粒的聚集降低到最少。可提高氟非尼酮難溶藥物的溶出速率和溶解度，以提高藥物的吸收和生物利用度。
《一種氟非尼酮固體分散體及其製劑》所述的氟非尼酮的固體分散體的製備方法可為溶劑法、熔融法、溶劑-熔融法或表面分散法。
所述的溶劑法，其特徵是將氟非尼酮固體分散體與基質、增溶劑、助溶劑溶解在適宜溶劑中，再快速揮去溶劑，其中適宜溶劑選自乙醇、丙酮、氯仿。
所述快速揮去溶劑的方法包括旋轉蒸發、加熱、真空乾燥、噴霧乾燥、冷凍乾燥。
所述熔融法其特徵是先將高分子基質加熱到熔化，然後將氟非尼酮與增溶劑混合，並加入到高分子基質中，再在5-20分鐘內降溫至20-35℃冷卻固化，最後經冷凍乾燥成粉末狀。
所述溶劑-熔融法其特徵為用少量溶劑溶解氟非尼酮，加入加熱熔融的基質、增溶劑、助溶劑，然後將溶劑揮發乾，最後冷卻，其中所述少量溶劑是乙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙腈。
所述表面分散法其特徵為將氟非尼酮與基質、增溶劑混合後粉碎。
《一種氟非尼酮固體分散體及其製劑》所述的氟非尼酮固體分散體可配製成經任何適當途徑給藥的形式，例如優選口服給藥組合可以是片劑、膠囊、顆粒或粉末形式，其為氟非尼酮固體分散體加入崩解劑、助流劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑混合，得到的粉末壓成片、填充到膠囊或製成顆粒等形式。按照該領域熟知的方法，氟非尼酮藥物組合物還可以配製成非胃腸、直腸或經鼻腔給藥以及其它給藥的形式。這類製劑可包括可藥用賦形劑，所述賦形劑包括這類組合物中常用的填充劑、助流劑、潤滑劑、崩解劑、粘合劑、助懸劑等。《一種氟非尼酮固體分散體及其製劑》還包括緩釋製劑和控釋製劑。
當然，《一種氟非尼酮固體分散體及其製劑》的氟非尼酮還可與其他藥物活性物質製成各種製劑形式的藥物組合物。
《一種氟非尼酮固體分散體及其製劑》所述的氟非尼酮製成固體製劑（比如膠囊劑和片劑）時，包括如下組分及重量百分含量：氟非尼酮固體分散體1-80％，粘合劑1-10％，填充劑10-80％，潤滑劑1-5％，崩解劑1-8％。
所述粘合劑為聚維酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥乙基纖維素。優選為聚維酮或羥甲基纖維素。
所述填充劑為乳糖、木糖醇、微晶纖維素、糊精、甘露醇、山梨醇、蔗糖、澱粉、預膠化澱粉、葡萄糖、磷酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣，及其混合物。
所述潤滑劑為微粉矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉和月桂醇硫酸鈉。微粉矽膠、硬脂酸鎂是優選的。
所述崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素、低取代羥丙甲纖維素、澱粉乙醇酸鈉、預膠化澱粉和玉米澱粉。交聯聚維酮是優選的。
氟非尼酮製成顆粒劑時，包括如下組分及重量百分含量：氟非尼酮固體分散體1-80％，粘合劑1-10％，填充劑10-85％，增溶劑1-6％，防腐劑0.1-1％。
所述粘合劑為聚維酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素。優選為聚維酮或羥甲基纖維素。
所述填充劑為乳糖、木糖醇、微晶纖維素、糊精、甘露醇、山梨醇、蔗糖、澱粉、預膠化澱粉、葡萄糖、磷酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣，及其混合物。
所述增溶劑為泊洛沙姆、卵磷脂、維生素C、吐溫-80、吐溫-60、司盤-65、聚氧乙烯蓖麻油等。泊洛沙姆、吐溫-80是優選的。
所述防腐劑為對羥基苯甲酸酯類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、苯扎溴銨等。對羥基苯甲酸酯類是優選的。
氟非尼酮製成混懸液時，包括如下組分及重量百分含量：氟非尼酮固體分散體1-80％，助懸劑0.8-8％，增溶劑0.5-6％，矯味劑0.1-50％，防腐劑0.1-1％，水餘量。
所述助懸劑為CMC-Na、黃原膠、甲基纖維素、海藻酸鈉、海藻酸鉀、羥丙基甲基纖維素、甲殼素、西黃芪膠、瓊脂等。CMC-Na是優選的。
所述增溶劑為泊洛沙姆、卵磷脂、維生素C、吐溫-80、吐溫-60、司盤-65、聚氧乙烯蓖麻油等。泊洛沙姆、吐溫-80是優選的。
所述矯味劑為蔗糖、阿司帕坦、甜菊甙、糖精鈉等。蔗糖、甜菊甙是優選的。
所述防腐劑為對羥基苯甲酸酯類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、苯扎溴銨等。對羥基苯甲酸酯類是優選的。
氟非尼酮製成乳劑時，包括如下組分及重量百分含量：氟非尼酮固體分散體1-80％，半固體基質10-60％，乳化劑1-10％，助懸劑1-8％，溶劑餘量。
所述半固體基質包括凡士林、固體石蠟、液體石蠟、地蠟、花生油、蓖麻油、大豆油、橄欖油、棉子油、矽酮、羊毛脂、月桂醇硫酸鈉、十六醇、十八醇、纖維素等。凡士林、矽酮、羊毛脂、PEG、卡波姆是優選的。
所述乳化劑包括西黃芪膠、明膠、磷脂、杏樹膠、膽固醇、白及膠、果膠、瓊脂、海藻酸鈉、甲基纖維素、硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、硬脂酸鈣、油酸鈉、油酸鉀、脂肪酸山梨坦（20，40，60，80等）、聚山梨酯（20，40，60，80等）、氫氧化鋁、氫氧化鈣等。阿拉伯膠、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯是優選的。
所述助懸劑為CMC-Na、黃原膠、甲基纖維素、海藻酸鈉、海藻酸鉀、羥丙基甲基纖維素、甲殼素、西黃芪膠、瓊脂等。CMC-Na是優選的。
所述溶劑為水、乙醇、丙三醇或乙二醇。
氟非尼酮製成半固體製劑時，包括如下組分及重量百分含量：氟非尼酮固體分散體1-80％，半固體基質10-60％，增溶劑0.5-6％，水餘量。
所述半固體基質包括凡士林、固體石蠟、液體石蠟、地蠟、花生油、蓖麻油、大豆油、橄欖油、棉子油、矽酮、羊毛脂、月桂醇硫酸鈉、十六醇、十八醇、纖維素等。凡士林、矽酮、羊毛脂、PEG、卡波姆是優選的。
所述增溶劑為泊洛沙姆、卵磷脂、維生素C、吐溫-80、吐溫-60、司盤-65、聚氧乙烯蓖麻油等。泊洛沙姆、吐溫-80是優選的。
《一種氟非尼酮固體分散體及其製劑》的氟非尼酮製劑還可含有總重量的0.0001-0.05％的著色劑。著色劑包括天然色素、人工合成色素等。天然色素是優選的。
《一種氟非尼酮固體分散體及其製劑》的氟非尼酮製劑可作為用於製備治療肝、腎、肺器官纖維化或類風濕藥物。
《一種氟非尼酮固體分散體及其製劑》所述製劑中含有約3-3000毫克氟非尼酮時，推薦每日給藥一次至三次用於治療纖維化。優選的藥物組合物含有約3-300毫克的氟非尼酮，最優選的藥物組合物含有約15-150毫克的氟非尼酮。並且，這類優選的和最優選的藥物組合物每日給藥一次至三次用於治療器官纖維化。
用於每日給藥的上述氟非尼酮藥物組合物還可不經常性的對某些患者給藥。例如，對通過每日服用氟非尼酮藥物組合物進行治療而使他們的纖維化得到控制的患者可施行維持治療方案以使其免受進一步的感染。這種維持治療方案包括每日不足一次的服用氟非尼酮藥物組合物。例如，每三或四天給藥，一次就足矣。
改善效果
《一種氟非尼酮固體分散體及其製劑》為了擴大患者選擇用藥的範圍，方便患者使用，提高氟非尼酮口服給藥溶出情況，保證藥物在病人體內的溶出速率相對穩定，能夠保證藥物平穩被吸收，同時能夠達到相對穩定的生物利用度。《一種氟非尼酮固體分散體及其製劑》製備的氟非尼酮製劑同以往劑型（如：散劑）相比較，具有以下優點：
1、氟非尼酮粉體靜電吸引、聚集性強，休止角大，流動性很差，導致分劑量較難；製成該製劑後使分劑量準確，同時減少工藝過程中的接觸性污染，能夠更好保證產品質量。
2、由於氟非尼酮脂溶性極強，水溶性極差，在水中極微溶解，溶解度為2.44～2.55毫克/毫升（25±1）℃（按照《中國藥典》2005年版二部的凡例第一頁最末行及第二頁第一行中“溶解度測定的試驗法”進行檢測）；《一種氟非尼酮固體分散體及其製劑》的製劑改善了氟非尼酮的水溶性，極大地提高了氟非尼酮在水中的溶解度，其溶解度提高了20-30倍；能夠保證藥物口服後平穩的釋放，藥物釋放後在體內易與內環境混合，有利於藥物平穩的被吸收，同時能夠達到相對穩定的生物利用度。
《一種氟非尼酮固體分散體及其製劑》採用氟非尼酮固體分散體製成的製劑可用於製備治療肝、腎、肺器官纖維化或類風濕藥物。對多種器官纖維化疾病如肝硬化、肝纖維化、腎纖維化等均有良好療效，且作用強於同類化合物。
技術領域
《一種氟非尼酮固體分散體及其製劑》涉及一種氟非尼酮固體分散體及其製劑，屬於醫藥領域。
權利要求
1.一種氟非尼酮固體分散體，其特徵在於，其包括氟非尼酮、增溶劑和高分子基質，三者的重量比為1:0.1-0.5:4-10。
2.根據權利要求1所述的氟非尼酮固體分散體，其特徵在於，所述的增溶劑為十二烷基硫酸鈉、維生素C、吐溫-20，吐溫-21、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-61、吐溫-65、吐溫-80、吐溫-81、吐溫-85、吐溫-120、賣澤、苄澤、泊洛沙姆、辛酸癸酸甘油酯、聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰、硬脂酸聚氧乙烯酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油或卵磷脂。
3.根據權利要求1或2所述的氟非尼酮固體分散體，其特徵在於，所述高分子基質為PEG4000、PEG6000、黃原膠、PEG12000、PEG20000、PVPK90、PVP10000、PVP40000或poloxamer188。
4.根據權利要求1-3任意一項所述的氟非尼酮固體分散體，其特徵在於，還包括助溶劑，比如乙醇、丙二醇或丙三醇，加入量為氟非尼酮量的0.1-0.5倍。
5.權利要求1所述的氟非尼酮固體分散體的製備方法，其特徵在於，通過溶劑法、熔融法、溶劑-熔融法或表面分散法製備。
6.由權利要求1-4任意一項所述的氟非尼酮固體分散體製成的製劑，其特徵在於，包括如下組分及重量百分含量：氟非尼酮固體分散體1-80％，粘合劑1-10％，填充劑10-80％，潤滑劑1-5％，崩解劑1-8％。
7.由權利要求1-4任意一項所述的氟非尼酮固體分散體製成的製劑，其特徵在於，包括如下組分及重量百分含量：氟非尼酮固體分散體1-80％，粘合劑1-10％，填充劑10-85％，增溶劑1-6％，防腐劑0.1-1％。
8.由權利要求1-4任意一項所述的氟非尼酮固體分散體製成的製劑，其特徵在於，包括如下組分及重量百分含量：氟非尼酮固體分散體1-80％，助懸劑0.8-8％，增溶劑0.5-6％，矯味劑0.1-50％，防腐劑0.1-1％，水餘量。
9.由權利要求1-4任意一項所述的氟非尼酮固體分散體製成的製劑，其特徵在於，包括如下組分及重量百分含量：氟非尼酮固體分散體1-80％，半固體基質10-60％，乳化劑1-10％，助懸劑1-8％，溶劑餘量。
10.由權利要求1-4任意一項所述的氟非尼酮固體分散體製成的製劑，其特徵在於，包括如下組分及重量百分含量：氟非尼酮固體分散體1-80％，半固體基質10-60％，增溶劑0.5-6％，水餘量。
實施方式
實施例1
該實施例氟非尼酮固體分散體包括氟非尼酮、泊洛沙姆、乙二醇和高分子基質PEG4000，四者的重量比為1:0.2:0.2:5。
其製備方法為溶融法：先將PEG4000加熱90℃熔化，然後將氟非尼酮、泊洛沙姆和乙二醇混合，並加入到PEG4000中，再在20分鐘內迅速降溫至35℃冷卻固化，最後經冷凍乾燥成粉末狀。
溶解度檢測：取過量該氟非尼酮固體分散體置具塞錐形瓶中，加100毫升純化水，分別於25℃和37℃恆溫振盪48小時，取上清過濾稀釋後檢測氟非尼酮濃度，各樣品平行做三份。經檢測，氟非尼酮固體分散體25℃溶解度為51.2±1.66毫克/毫升，37℃溶解度為63.1±1.79毫克/毫升，同法檢驗氟非尼酮原料藥在水中溶解度，結果為2.44～2.55毫克/毫升（25℃）；3.14～3.16毫克/毫升（37℃）。
實施例2
製備過程同實施例1，不同的是，氟非尼酮固體分散體包括氟非尼酮、吐溫-80和PVP10000，三者的重量比為1:0.1:4。
溶解度檢驗方法同實施例1，氟非尼酮固體分散體25℃溶解度為53.5±1.58毫克/毫升，37℃溶解度為78.5±1.62毫克/毫升。
實施例3
製備過程同實施例1，不同的是氟非尼酮固體分散體包括氟非尼酮、聚氧乙烯蓖麻油、丙三醇和黃原膠，各重量比為1:0.5:0.5:10。
溶解度檢驗方法同實施例1，氟非尼酮固體分散體25℃溶解度為48.7±1.98毫克/毫升，37℃溶解度為61.4±1.83毫克/毫升。
實施例4
該實施例氟非尼酮固體分散體包括氟非尼酮、卵磷脂、PEG12000，三者的重量比為1:0.3:7。
其製備方法為溶劑法，如下：將氟非尼酮、卵磷脂、PEG12000溶解於乙醇中，60℃旋轉蒸發揮去乙醇即得。
溶解度檢驗方法同實施例1，氟非尼酮固體分散體25℃溶解度為49.8±1.56毫克/毫升，37℃溶解度為63.2±1.78毫克/毫升。
實施例5
該實施例氟非尼酮固體分散體包括氟非尼酮、吐溫-40、PEG600，三者的重量比為1:0.4:7。
其製備方法為表面分散法，如下：其特徵為將氟非尼酮與吐溫-40、PEG600混合後粉碎。
溶解度檢驗方法同實施例1，氟非尼酮固體分散體25℃溶解度為48.9±1.66毫克/毫升，37℃溶解度為62.1±1.75毫克/毫升。
實施例6
該實施例氟非尼酮固體分散體包括氟非尼酮、聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰、poloxamer188，三者重量比為1:0.1:4。
其製備方法為溶劑-溶融法，如下：將氟非尼酮溶於少量丙酮中，再加入53℃熔融的poloxamer188中，60℃旋轉蒸發0.5小時，迅速將之傾於-20℃預冷的不鏽鋼板上-20℃冷凍0.5小時，將其取出室溫真空乾燥24小時即得。
溶解度檢驗方法同實施例1，氟非尼酮固體分散體25℃溶解度為52.3±1.91毫克/毫升，37℃溶解度為76.2±1.83毫克/毫升。
實施例7
由實施例1的氟非尼酮固體分散體製備25毫克氟非尼酮膠囊，組分如下：
成分 | 量％（重量/重量） | 量/粒 |
氟非尼酮固體分散體 | 12.50 | 25毫克 |
微晶纖維素 | 40.00 | 80毫克 |
乳糖 | 30.00 | 60毫克 |
聚維酮 | 4.00 | 8毫克 |
低取代羥丙基纖維素 | 10.00 | 20.0毫克 |
硬脂酸鎂 | 0.90 | 1.8毫克 |
二氧化矽 | 2.0 | 4.0毫克 |
純化水 | 適量 | 適量 |
總計 | 100.00 | 200.00毫克 |
該實施例的膠囊製備過程如下：
1.粘合劑的配製：稱取處方量的聚維酮，加入純化水中，加熱攪拌使溶解，備用。
2.混合：稱取處方量的氟非尼酮固體分散體、微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙基纖維素，分別過篩後以等量遞加法混合均勻。
3.制粒：加入已配製的粘合劑攪拌製成適宜軟材，用20目篩制濕顆粒。
4.乾燥整粒：把已製備的濕顆粒於55℃左右乾燥約3.5小時後，取出用18目篩整粒。
5.總混：在乾顆粒中加入剩餘輔料混合均勻。
6.膠囊分裝：按每粒200毫克的裝量進行分裝。
實施例8
製備過程同實施例4，不同的是50毫克氟非尼酮膠囊組分如下：
成分量 | ％（重量/重量） | 量/粒 |
氟非尼酮固體分散體 | 25.00 | 50毫克 |
預膠化澱粉 | 28.00 | 56毫克 |
乳糖 | 30.00 | 60毫克 |
聚維酮 | 4.00 | 8毫克交聯 |
聚維酮 | 10.00 | 20.0毫克 |
二氧化矽 | 1.50 | 3.00毫克 |
純化水 | 適量 | 適量 |
總計 | 100.00 | 200.00毫克 |
實施例9
製備過程同實施例4，不同的是100毫克氟非尼酮膠囊組分如下：
成分 | 量％（重量/重量） | 量/枚 |
氟非尼酮固體分散體 | 50.00 | 100毫克 |
微晶纖維素 | 10.00 | 20毫克 |
乳糖 | 20.00 | 40毫克 |
聚維酮 | 5.00 | 10毫克 |
交聯聚維酮 | 6.00 | 12毫克 |
低取代羥丙基纖維素 | 8.00 | 16毫克 |
滑石粉 | 0.9 | 1.8毫克 |
純化水 | 適量 | 適量 |
總計 | 100.00 | 200.00毫克 |
實施例10
由實施例2的氟非尼酮固體分散體製備25毫克氟非尼酮片，組分如下：
成分 | 量％（重量/重量） | 量/片 |
氟非尼酮固體分散體 | 75.00 | 150毫克 |
微晶纖維素 | 10.00 | 20毫克 |
乳糖 | 10.00 | 20毫克 |
聚維酮 | 3.00 | 6毫克 |
低取代羥丙基纖維素 | 1.50 | 3毫克 |
硬脂酸鎂 | 0.5 | 1毫克 |
純化水 | 適量 | 適量 |
總計 | 100.00 | 200.00毫克 |
該實施例的氟非尼酮片製備過程如下：
1.粘合劑的配製：稱取處方量的聚維酮，加入純化水中，加熱攪拌使溶解，備用。
2.混合：稱取處方量的氟非尼酮、微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙基纖維素，分別過篩後按等量遞加法混合均勻。
3.制粒：加入已配製的粘合劑攪拌製成適宜軟材，用20目篩制濕顆粒。
4.乾燥整粒：把已製備的濕顆粒於55℃左右乾燥約3小時後，取出用18目篩整粒。
5.總混：在乾顆粒中加入剩餘輔料混合均勻，測定半成品含量。
6.壓片：按每片200毫克的片重進行壓片。
實施例11
製備過程同實施例7，不同的是100毫克氟非尼酮片的組分如下：
成分 | 量％（重量/重量） | 量/片 |
氟非尼酮固體分散體 | 50.00 | 100毫克 |
預膠化澱粉 | 20.00 | 40毫克 |
乳糖 | 25.00 | 50毫克 |
聚維酮 | 3.00 | 6毫克 |
低取代羥丙基纖維素 | 1.50 | 3毫克 |
硬脂酸鎂 | 0.5 | 1毫克 |
純化水 | 適量 | 適量 |
總計 | 100.00 | 200.00毫克 |
實施例12
製備過程同實施例7，不同的是450毫克氟非尼酮片的組分如下：
成分 | 量％（重量/重量） | 量/片 |
氟非尼酮固體分散體 | 25.00 | 50毫克 |
微晶纖維素 | 30.00 | 60毫克 |
乳糖 | 15.00 | 30毫克 |
聚維酮 | 3.00 | 6毫克 |
低取代羥丙基纖維素 | 1.50 | 3毫克 |
滑石粉 | 0.5 | 1毫克 |
純化水 | 適量 | 適量 |
總計 | 100.00 | 200.00毫克 |
實施例13
由實施例1的氟非尼酮固體分散體製備150毫克氟非尼酮顆粒，組分含量如下：
氟非尼酮固體分散體 | 15.00 | 150毫克 |
蔗糖 | 66.00660毫克 | 10％ |
蔗糖漿用蔗糖量 | 10.00 | 100毫克 |
低取代羥丙基纖維素 | 6.00 | 60毫克 |
泊洛沙姆 | 2.50 | 25毫克 |
苯甲酸鈉 | 0.5 | 5毫克 |
純化水 | 適量 | 適量 |
總計 | 100.00 | 1000.00毫克 |
該實施例氟非尼酮顆粒的製備過程如下：
1.粘合劑的配製：稱取處方量的蔗糖，加入純化水中，加熱攪拌製成10％的蔗糖漿，備用。
2.混合：稱取處方量的氟非尼酮、蔗糖、低取代羥丙基纖維素，分別過篩後按等量遞加法混合均勻。
3.制粒：加入已配製的粘合劑攪拌製成適宜軟材，用20目篩制濕顆粒。
4.乾燥整粒：把已製備的濕顆粒於55℃左右乾燥約4小時後，取出用12目至40目篩進行篩分。
5.總混：在乾顆粒中加入剩餘輔料混合均勻，測定半成品含量。
6.顆粒分裝：用遮光的複合膜按每袋1克進行分裝。
實施例14
製備過程同實施例10，不同的是，100毫克氟非尼酮顆粒的組分含量如下：
成分 | 量％（重量/重量） | 量/袋 |
氟非尼酮固體分散體 | 10.00 | 100毫克 |
蔗糖 | 68.00680毫克 | 10％ |
蔗糖漿用蔗糖量 | 10.00 | 100毫克 |
羧甲基纖維素鈉 | 8.00 | 80毫克 |
泊洛沙姆 | 3.50 | 35毫克 |
0.5 | 5毫克 | |
純化水 | 適量 | 適量 |
總計 | 100.00 | 1000.00毫克 |
實施例15
製備過程同實施例10，不同的是，50毫克氟非尼酮顆粒的組分含量如下：
成分 | 量％（重量/重量） | 量/袋 |
氟非尼酮固體分散體 | 5.00 | 50毫克 |
蔗糖 | 72.00720毫克 | 10％ |
蔗糖漿用蔗糖量 | 10.00 | 100毫克 |
羧甲基纖維素鈉 | 8.00 | 80毫克 |
泊洛沙姆 | 4.20 | 42毫克 |
苯甲酸鈉 | 0.80 | 8毫克 |
純化水 | 適量 | 適量 |
總計 | 100.00 | 1000.00毫克 |
實施例16
由實施例1的氟非尼酮固體分散體製備150毫克氟非尼酮混懸液，組分如下：
成分 | 量％（重量/重量） | 量/瓶 |
氟非尼酮固體分散體 | 15.00 | 1500毫克 |
CMC-Na | 1.00 | 100毫克 |
西黃芪膠 | 0.50 | 50毫克 |
吐溫 | -801.00 | 100毫克 |
甜菊甙 | 0.10 | 10毫克 |
苯甲酸鈉 | 0.50 | 50毫克 |
純化水 | 81.90 | 8190毫克 |
總計 | 100.00 | 10000毫克 |
製備方法如下：
將處方量CMC-Na和西黃芪膠置1000毫克純化水中溶脹過夜，得A液。
將處方量氟非尼酮以處方量吐溫80潤濕，加入少量水、A液，充分混合，加入處方量苯甲酸鈉和甜菊甙，補加純化水至總重為10000毫克。滅菌，灌裝，即得氟非尼酮混懸液。
實施例17
製備過程同實施例13，不同的是100毫克氟非尼酮混懸液的組分如下：
成分 | 量％（重量/重量） | 量/瓶 |
氟非尼酮固體分散體 | 10.00 | 1000毫克 |
CMC-Na | 0.80 | 80毫克 |
西黃芪膠 | 0.50 | 50毫克 |
吐溫 | -800.80 | 80毫克 |
甜菊甙 | 0.10 | 10毫克苯 |
甲酸鈉 | 0.50 | 50毫克 |
純化水 | 87.30 | 8730毫克 |
總計 | 100.00 | 10000毫克 |
實施例18
製備過程同實施例13，不同的是50毫克氟非尼酮混懸液的組分如下：
成分 | 量％（重量/重量） | 量/瓶 |
氟非尼酮固體分散體 | 10.00 | 1000毫克 |
CMC-Na | 0.60 | 60毫克 |
西黃芪膠 | 0.50 | 50毫克 |
吐溫 | -800.60 | 60毫克 |
甜菊甙 | 0.10 | 10毫克 |
苯甲酸鈉 | 0.50 | 50毫克 |
純化水 | 87.70 | 8770毫克 |
總計 | 100.00 | 10000毫克 |
實施例19
由實施例1的氟非尼酮固體分散體製備150毫克氟非尼酮乳劑，組分如下：
成分 | 量％（重量/重量） | 量/瓶 |
氟非尼酮固體分散體 | 15.00 | 1500毫克 |
大豆油 | 15.00 | 1500毫克 |
辛癸酸甘油酯 | 15.00 | 1500毫克 |
磷脂 | 6.00 | 600毫克西 |
黃芪膠 | 0.20 | 20毫克 |
4.00 | 400毫克 | |
乙二醇 | 4.00 | 400毫克 |
有機矽 | 0.60 | 60毫克 |
純化水 | 40.20 | 4020毫克 |
總計 | 100.00 | 10000毫克 |
製備方法如下：
將處方量西黃芪膠加入1000毫克水中溶脹過夜，備用；
將處方量氟非尼酮原料藥、大豆油、辛癸酸甘油酯、磷脂混合，加熱至60℃，作為油相備用；
將處方量丙三醇、乙二醇、西黃芪膠溶液、有機矽在攪拌下依次加入到水中，並不斷攪拌，直至完全溶解成均勻液體為止，作為水相備用；
先將油相置高速剪下乳化分散儀下，開啟攪拌，然後將水相緩慢加入油相中，轉速控制在10000轉/分，剪下10分鐘，即成乳白色不透明狀液體，為氟非尼酮乳液。
實施例20
100毫克氟非尼酮乳劑的組分如下：
成分 | 量％（重量/重量） | 量/瓶 |
氟非尼酮固體分散體 | 10.001 | 000毫克 |
大豆油 | 10.00 | 1000毫克 |
辛癸酸甘油酯 | 12.00 | 1200毫克 |
磷脂 | 4.00 | 400毫克 |
西黃芪膠 | 0.20 | 20毫克 |
丙三醇 | 4.00 | 400毫克 |
乙二醇 | 4.00 | 400毫克 |
有機矽 | 0.60 | 60毫克 |
純化水 | 55.20 | 5520毫克 |
總計 | 100.00 | 10000毫克 |
製備方法如下：
將處方量西黃芪膠加入1000毫克水中溶脹過夜，備用；
將處方量氟非尼酮原料藥、大豆油、辛癸酸甘油酯、磷脂混合，加熱至60℃，作為油相備用；
將處方量丙三醇、乙二醇、西黃芪膠溶液、有機矽在攪拌下依次加入到水中，並不斷攪拌，直至完全溶解成均勻液體為止，作為水相備用；
先將油相置高速剪下乳化分散儀下，開啟攪拌，然後將水相緩慢加入油相中，轉速控制在10000轉/分，剪下8分鐘，即成乳白色不透明狀液體，為氟非尼酮乳液。
實施例21
50毫克氟非尼酮乳劑組分如下：
成分 | 量％（重量/重量） | 量/瓶 |
氟非尼酮固體分散體 | 5.00 | 500毫克 |
大豆油 | 5.00 | 1000毫克 |
辛癸酸甘油酯 | 10.00 | 1000毫克 |
磷脂 | 3.00 | 300毫克 |
西黃芪膠 | 0.20 | 20毫克 |
丙三醇 | 4.00 | 400毫克 |
乙二醇 | 4.00 | 400毫克 |
有機矽 | 0.60 | 60毫克 |
純化水 | 68.20 | 6820毫克 |
總計 | 100.00 | 10000毫克 |
製備方法如下：
將處方量西黃芪膠加入1000毫克水中溶脹過夜，備用；
將處方量氟非尼酮原料藥、大豆油、辛癸酸甘油酯、磷脂混合，加熱至60℃，作為油相備用；
將處方量丙三醇、乙二醇、西黃芪膠溶液、有機矽在攪拌下依次加入到水中，並不斷攪拌，直至完全溶解成均勻液體為止，作為水相備用；
先將油相置高速剪下乳化分散儀下，開啟攪拌，然後將水相緩慢加入油相中，轉速控制在10000轉/分，剪下8分鐘，即成乳白色不透明狀液體，為氟非尼酮乳液。
實施例22
由實施例1的氟非尼酮固體分散體製備150毫克氟非尼酮半固體製劑，組分如下：
成分 | 量％（重量/重量） | 量/瓶 |
氟非尼酮固體分散體 | 15.00 | 1500毫克 |
凡士林 | 10.00 | 1000毫克 |
羊毛脂 | 15.001 | 500毫克 |
卡波姆 | 10.00 | 1000毫克 |
PEG4000 | 15.00 | 1500毫克 |
純化水 | 45.00 | 4500毫克 |
總計 | 100.00 | 10000.00毫克 |
製備方法如下：
將氟非尼酮原料藥粉碎成細粉，過篩，加入處方量的凡士林，充分混合均勻，得混合物A。
稱取處方量羊毛脂、卡波普、PEG4000和水，充分混合，得混合物B。
將A與B充分混合均勻，滅菌，灌裝，製得外用氟非尼酮半固體製劑。
實施例23
製備過程同實施例19，不同的是，100毫克氟非尼酮半固體製劑如下：
成分 | 量％（重量/重量） | 量/瓶 |
氟非尼酮固體分散體 | 10.00 | 1000毫克 |
凡士林 | 10.00 | 1000毫克 |
羊毛脂 | 15.00 | 1500毫克 |
卡波姆 | 10.00 | 1000毫克 |
PEG4000 | 15.001 | 500毫克 |
純化水 | 50.00 | 5000毫克 |
總計 | 100.00 | 10000.00毫克 |
實施例24
製備過程同實施例19，不同的是50毫克氟非尼酮半固體製劑組分如下：
成分 | 量％（重量/重量） | 量/瓶 |
氟非尼酮固體分散體 | 5.00 | 500毫克 |
凡士林 | 10.00 | 1000毫克 |
羊毛脂 | 15.00 | 1500毫克 |
卡波姆 | 10.00 | 1000毫克 |
PEG4000 | 15.00 | 1500毫克 |
純化水 | 55.00 | 5500毫克 |
總計 | 100.00 | 10000.00毫克 |
榮譽表彰
2016年12月7日，《一種氟非尼酮固體分散體及其製劑》獲得第十八屆中國專利優秀獎。
