一種替諾福韋的製備方法:專利背景,發明內容,技術方案,改善效果,附圖說明,技術領域

《一種替諾福韋的製備方法》是安徽貝克聯合製藥有限公司於2015年2月11日申請的發明專利，該專利申請號為2015100727415，公布號為CN105985381A，專利公布日為2016年10月05日，發明人是岳祥軍、鐘曉峰、王瑞、陳小峰、王志邦。

《一種替諾福韋的製備方法》涉及一種替諾福韋的製備方法，包括下述步驟：1）在有機溶劑中，在鹼和鹽存在條件下，羥丙基腺嘌呤與對甲苯磺醯氧甲基膦酸二乙酯發生縮合反應，製得替諾福韋二酯，其中，羥丙基腺嘌呤:對甲苯磺醯氧甲基膦酸二乙酯的摩爾比為1:1～3；羥丙基腺嘌呤:鹼的摩爾比為1:1～5；鹽:鹼的摩爾比為1:1～5；2）在酸性條件下，替諾福韋二酯發生水解反應，製得替諾福韋，其中，替諾福韋二酯:酸的摩爾比為1:3～15。該方法具有收率高、成本低、安全環保、便於操作等優點。

2021年8月16日，《一種替諾福韋的製備方法》獲得安徽省第八屆專利獎優秀獎。

概述圖為《一種替諾福韋的製備方法》的摘要附圖）

基本介紹

中文名：一種替諾福韋的製備方法
公布號：CN105985381A
公布日：2016年10月05日
申請號： 2015100727415
申請日：2015年2月11日
申請人：安徽貝克聯合製藥有限公司
地址：安徽省合肥市太和經濟開發區B區創新大道6號
發明人：岳祥軍、鐘曉峰、王瑞、陳小峰、王志邦
Int.Cl.：C07F9/6561(2006.01)I
類別：發明專利
專利代理機構：北京慶峰財智智慧財產權代理事務所
代理人：劉元霞

專利背景,發明內容,技術方案,改善效果,附圖說明,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,

專利背景

富馬酸替諾福韋酯（TDF）是用於治療B肝、愛滋病的抗病毒一線治療藥物。替諾福韋（Tenofovir）是製備富馬酸替諾福韋酯（TDF）的關鍵中間體（WO9403467A2）。

WO9403467A2公開了一種替諾福韋的製備方法（工藝流程見圖1），該方法是在強鹼（如氫化鈉）作用下，羥丙基腺嘌呤（HPA）與對甲苯磺醯氧甲基膦酸二乙酯（DESMP）發生縮合反應，製得替諾福韋二酯（TenofovirDiester），再將替諾福韋二酯水解，製得替諾福韋。US5733788A公開了一種替諾福韋的製備方法，該方法使用氫化鋰製備替諾福韋。WO9905150A1公開了一種替諾福韋的製備方法，該方法使用叔丁醇鋰製備替諾福韋。WO2002008241A2公開了一種替諾福韋的製備方法，該方法使用異丙醇鎂製備替諾福韋。WO2014033688A1公開了一種替諾福韋的製備方法，該方法使用甲基溴化鎂製備替諾福韋。US20090286981A1公開了一種替諾福韋的製備方法，該方法使用叔丁醇鎂製備替諾福韋。上述文獻中，叔丁醇鎂參與的製備反應具有安全穩定、易操作、副產物少、收率高（74％）等優點，但因叔丁醇鎂的價格偏高，存在製造成本高的缺陷。EP2462935A1公開了使用氫化鈉加氯化鎂代替叔丁醇鎂製備替諾福韋的方法（工藝流程見圖2），但該方法的收率僅有57％。WO2012081032A1公開了使用氨基鈉加氯化鎂代替叔丁醇鎂製備替諾福韋的方法。該方法的收率（60.5％）有所提高，但其製備效率遠不如叔丁醇鎂。

發明內容

技術方案

《一種替諾福韋的製備方法》包括下述步驟：

1）在有機溶劑中，在鹼和鹽存在條件下，羥丙基腺嘌呤（HPA）與對甲苯磺醯氧甲基膦酸二乙酯（DESMP）發生縮合反應，製得替諾福韋二酯，其中，羥丙基腺嘌呤:對甲苯磺醯氧甲基膦酸二乙酯的摩爾比為1:1～3；羥丙基腺嘌呤:鹼的摩爾比為1:1～5；鹽:鹼的摩爾比為1:1～5；

2）在酸性條件下，替諾福韋二酯發生水解反應，製得替諾福韋，其中，替諾福韋二酯:酸的摩爾比為1:3～15。該發明的優選技術方案中，所述的鹼為tBuON，其中，N選自Li+、Na+、K+、Ru+、Se+的任一種，優選為Na+、K+的任一種。該發明的優選技術方案中，所述的鹼選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀的任一種。該發明的優選技術方案中，所述的鹽為MX2，其中，M選自Pi2+、Mg2+、Ca2+、Si2+、Ba2+的任一種，優選為Mg2+、Ca2+的任一種；X選自鹵素、醋酸根、三氟甲磺酸根的任一種。該發明的優選技術方案中，所述的鹵素選自氟、氯、溴、碘的任一種。該發明的優選技術方案中，所述的鹽為氯化鎂。該發明的優選技術方案中，羥丙基腺嘌呤:對甲苯磺醯氧甲基膦酸二乙酯的摩爾比為1:1.5。該發明的優選技術方案中，羥丙基腺嘌呤:鹼的摩爾比優選為1:2。

該發明的優選技術方案中，鹽:鹼的摩爾比為1:2。該發明的優選技術方案中，所述的有機溶劑選自醯胺、醚、芳烴、腈的任一種或其組合，優選為N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷醯胺、二異丙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、苯甲醚、乙腈、丙腈的任一種或其組合，更優選為N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、甲基叔丁醚、四氫呋喃、甲苯的任一種或其組合，最優選為N，N-二甲基甲醯胺、甲苯的任一種或其組合。該發明的優選技術方案中，縮合反應溫度為25℃～150℃，優選為45℃～100℃，更優選為70℃～85℃。該發明的優選技術方案中，縮合反應的時間為2～10小時，優選為4～6小時。該發明的優選技術方案中，所述的酸選自有機酸或無機酸的任一種或其組合，優選為乙酸、草酸、丙酸、檸檬酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸的任一種或其組合，更優選為酸的水溶液、不含水的酸的任一種或其組合，最優選為氫溴酸水溶液。該發明的優選技術方案中，水解反應中替諾福韋二酯:酸的摩爾比為1:3～15，優選為1:7～9。

該發明的優選技術方案中，水解反應溫度為25℃～150℃，優選為65℃～110℃，更優選為85℃～100℃。該發明的優選技術方案中，水解反應時間為2～10小時，優選為4～6小時。該發明所述的高壓液相（HPLC）檢測法：柱子，SunfireC18，250mX4.6毫米，5微米；柱溫，45℃；稀釋劑，水-甲醇（1:1，v/v）；流速，0.8毫升/分鐘；檢測波長，UV260nm；進樣體積，10微升；樣品濃度，0.5mg/毫升；流動相A，1000毫升水含1毫升三乙胺、1.56g磷酸二氫鈉二水和物，磷酸調pH值5.5；流動相B，甲醇。除非另有說明，該發明涉及液體與液體之間的百分比時，所述的百分比為體積/體積百分比；該發明涉及液體與固體之間的百分比時，所述百分比為體積/重量百分比；該發明涉及固體與液體之間的百分比時，所述百分比為重量/體積百分比；其餘為重量/重量百分比。

改善效果

US20090286981A公開的用叔丁醇鎂製備替諾福韋的方法存在成本高等缺陷，EP2462935A1、WO2012081032A1公開的叔丁醇鎂替代品製備替諾福韋的方法存在DESMP使用量大、收率低、成本高等缺陷。
《一種替諾福韋的製備方法》在由羥丙基腺嘌呤（HPA）向替諾福韋轉化中，使用安全簡單廉價的鹼來製備替諾福韋，例如，該發明的實施例1-2使用叔丁醇鈉/鉀+氯化鎂來替代叔丁醇鎂、實施例3-4使用氫化鈉/氨基鈉+叔丁醇+氯化鎂來替代叔丁醇鎂，具有副產物少、收率高（74％）、成本低、安全環保、操作簡便等優點。

附圖說明

圖1為WO9403467A2公開的替諾福韋的工藝流程圖；

圖2為EP2462935A1公開的替諾福韋的工藝流程圖；

圖3為《一種替諾福韋的製備方法》的工藝流程圖。

技術領域

《一種替諾福韋的製備方法》涉及化合物的製備技術領域，具體涉及一種替諾福韋的製備方法。

權利要求

1.《一種替諾福韋的製備方法》包括下述步驟：1）在有機溶劑中，在鹼和鹽存在條件下，羥丙基腺嘌呤與對甲苯磺醯氧甲基膦酸二乙酯發生縮合反應，製得替諾福韋二酯，其中，鹽:鹼的摩爾比為1:1～5；羥丙基腺嘌呤:對甲苯磺醯氧甲基膦酸二乙酯的摩爾比為1:1～3；羥丙基腺嘌呤:鹼的摩爾比為1:1～5；2）在酸性條件下，替諾福韋二酯發生水解反應，製得替諾福韋，其中，替諾福韋二酯:酸的摩爾比為1:3～15。

2.根據權利要求1所述的製備方法，所述的鹼為BuON，其中，N選自Li、Na、K、Ru、Se的任一種，優選為Na、K的任一種，更優選所述的鹼選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀的任一種。

3.根據權利要求1-2任一項所述的製備方法，所述的鹽為MX₂，其中，M選自Pi、Mg、Ca、Si、Ba的任一種，優選為Mg、Ca的任一種；X選自鹵素、醋酸根、三氟甲磺酸根的任一種，更優選所述的鹵素選自氟、氯、溴、碘的任一種，最優選所述的鹽為氯化鎂。

4.根據權利要求1-3任一項所述的製備方法，羥丙基腺嘌呤:對甲苯磺醯氧甲基膦酸二乙酯的摩爾比為1:1.5，優選羥丙基腺嘌呤:鹼的摩爾比優選為1:2，更優選鹽:鹼的摩爾比為1:2。

5.根據權利要求1-4任一項所述的製備方法，所述的有機溶劑選自醯胺、醚、芳烴、腈的任一種或其組合，優選為N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷醯胺、二異丙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、苯甲醚、乙腈、丙腈的任一種或其組合，更優選為N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、甲基叔丁醚、四氫呋喃、甲苯的任一種或其組合，最優選為N，N-二甲基甲醯胺、甲苯的任一種或其組合。

6.根據權利要求1-5任一項所述的製備方法，縮合反應溫度為25℃～150℃，優選為45℃～100℃，更優選為70℃～85℃。優選地，縮合反應的時間為2～10小時，優選為4～6小時。

7.根據權利要求1-6任一項所述的製備方法，所述的酸選自有機酸或無機酸的任一種或其組合，優選為乙酸、草酸、丙酸、檸檬酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸的任一種或其組合，更優選為酸的水溶液、不含水的酸的任一種或其組合，最優選為氫溴酸水溶液。

8.根據權利要求1-7任一項所述的製備方法，水解反應中，替諾福韋二酯:酸的摩爾比為1:3～15，優選為1:7～9。

9.根據權利要求1-8任一項所述的製備方法，水解反應溫度為25℃～150℃，優選為65℃～110℃，更優選為85℃～100℃。

10.根據權利要求1-9任一項所述的製備方法，水解反應時間為2～10小時，優選為4～6小時。

實施方式

對比例1

替諾福韋的製備參照US20090286981A1的實施例3製備替諾福韋，包括下述步驟：1）於25～35℃條件下，攪拌，將100克（0.518摩爾）羥丙基腺嘌呤（HPA）懸浮於200毫升N，N-二甲基甲醯胺中，再加入71克（0.415摩爾）叔丁醇鎂，攪拌混合均勻，所得的混合物於60℃保溫1小時後，再升溫至74℃；2）於74～78℃條件下，攪拌，於2小時內加入200克（0.6216摩爾）對甲苯磺醯氧甲基膦酸二乙酯（DESMP）後，維持在74～78℃，攪拌5小時，再將反應液冷至25～35℃，加入60克醋酸；3）於80℃條件下，減壓蒸除溶劑，冷至25～35℃，加入600毫升二氯甲烷和100毫升水；4）過濾除鹽，蒸除濾液中的二氯甲烷後，加入655克（3.88摩爾）氫溴酸水溶液後，在90℃條件下，保溫5小時，再將反應液冷至室溫，加入300毫升水和300毫升二氯甲烷，攪拌1小時後，分層，其中，水層用氫氧化鈉中和至pH2.5～3.0，冷至5℃，繼續攪拌4小時；5）過濾，濾餅和水一起加熱回流溶解後，冷至室溫後，再冷至5℃；6）過濾，濾餅用水洗滌，乾燥，得110克替諾福韋，收率為74％。

對比例2

替諾福韋的製備參照EP2462935A1實施例2所述的方法製備替諾福韋，包括下述步驟：1）於20～35℃條件下，攪拌，將100克羥丙基腺嘌呤（HPA）懸浮於500毫升N，N-二甲基甲醯胺中；在0～5℃條件下，加入41.5克氫化鈉，攪拌1小時；在25～35℃條件下，再加入56克氯化鎂，攪拌2小時後，加入225克對甲苯磺醯氧甲基膦酸二乙酯（DESMP）；在25～35℃條件下保溫1小時後；在70～75℃條件下，攪拌4小時；2）將反應液冷至25～30℃，加入20毫升甲醇，於70℃下減壓蒸餾，除去溶劑，冷至25～35℃，加入524毫升氫溴酸水溶液；在90～95℃條件下，保溫5小時；在25～35℃條件下，攪拌半小時，過濾；濾餅用300毫升二氯甲烷洗滌；3）將濾液攪拌1小時後，分層，其中，水層用50％氫氧化鈉中和至pH2.5～3.0，冷至0～5℃，攪拌4小時；4）過濾，濾餅用100毫升冷水、100毫升冷丙酮先後洗滌後，分散於1200毫升水中，於95～100℃攪拌半小時，冷至室溫，再冷至0～5℃，攪拌4小時；5）過濾，濾餅用50毫升冷水、100毫升冷丙酮先後洗滌，乾燥，製得85克替諾福韋，收率為57％。

對比例3

替諾福韋的製備參照WO2012081032A1實施例1所述的方法製備替諾福韋，包括下述步驟：1）在20～35℃條件下，攪拌，將100克HPA懸浮於400毫升N，N-二甲基甲醯胺中；在-10～條件下，加入40.4克氨基鈉，攪拌半小時；在25～30℃，攪拌2小時，加入49.2克氯化鎂，攪拌1小時；2）將300毫升甲苯加入步驟1）所得的混合物中，於50～55℃保溫4小時後，升溫至75～80℃，加入250克DESMP，在75～80℃攪拌4小時；3）將上反應液於70℃下減壓蒸除溶劑，冷至25～35℃，加入650毫升氫溴酸水溶液，在90～95℃保溫2小時；4）將步驟3）所得的反應液冷至25～35℃，攪拌半小時，過濾；濾餅用300毫升二氯甲烷洗滌；5）將濾液攪拌1小時後，分層；水層用50％氫氧化鈉中和至pH2.5～3.0，20～25℃攪拌半小時，0～5℃攪拌4小時；6）過濾，濾餅用100毫升冷水、100毫升冷丙酮先後洗滌後，分散於900毫升水中，於90～95℃攪拌半小時，然後冷至室溫，再冷至0～5℃攪拌4小時；7）過濾，濾餅用50毫升冷水、100毫升冷丙酮先後洗滌後，70～75℃乾燥，得90克替諾福韋，收率為60.5％。

實施例1

替諾福韋的製備該實施例替諾福韋的製備方法，包括下述步驟：1）在20～35℃條件下，攪拌，將100克HPA懸浮於300毫升N，N-二甲基甲醯胺中；在0～5℃條件下，加入99.5克叔丁醇鈉，攪拌半小時；在25～30℃條件下，攪拌2小時，加入49.2克氯化鎂，攪拌1小時；2）將步驟1）所得的混合物於60℃保溫2小時後，升溫至75～80℃，加入200克DESMP後，在75～80℃，攪拌5小時；3）將反應液於70℃下減壓蒸除溶劑，冷至25～35℃，加入600毫升氫溴酸水溶液後，90～95℃保溫5小時；4）將步驟3）所得的反應液冷至25～35℃，攪拌半小時，過濾；濾餅用300毫升二氯甲烷洗滌；5）將濾液攪拌1小時後，分層；水層用50％氫氧化鈉中和至pH2.5～3.0，20～25℃攪拌半小時，0～5℃攪拌4小時；6）過濾，濾餅分散於900毫升水中，於90～95℃攪拌1小時，冷至室溫，再冷至0～5℃，攪拌4小時；7）過濾，濾餅用50毫升冷水洗滌，再用100毫升冷丙酮洗滌，70～75℃乾燥，得108克替諾福韋，收率73％。

實施例2

替諾福韋的製備該實施例替諾福韋的製備方法，包括下述步驟：1）在20～35℃條件下，攪拌，將100克HPA懸浮於300毫升N，N-二甲基甲醯胺中；在0～5℃，加入116克叔丁醇鉀，攪拌半小時；在25～30℃，攪拌2小時，加入49.2克氯化鎂，攪拌1小時；2）將步驟1）所得的混合物於60℃保溫2小時後，升溫至75～80℃，加入200克DESMP後，在75～80℃，攪拌5小時；3）將反應液於70℃下減壓蒸除溶劑，冷至25～35℃，加入600毫升氫溴酸水溶液，90～95℃保溫5小時；4）將步驟3）所得的反應液冷至25～35℃，攪拌半小時，過濾；濾餅用300毫升二氯甲烷洗滌；5）將濾液攪拌1小時後，分層；水層用50％氫氧化鈉中和至pH2.5～3.0，在20～25℃條件下，攪拌半小時；0～5℃，攪拌4小時；6）過濾，濾餅分散於900毫升水中，於90～95℃攪拌1小時，冷至室溫，再冷至0～5℃攪拌4小時；7）過濾，濾餅用50毫升冷水洗滌，再用100毫升冷丙酮洗滌，70～75℃乾燥，得109克替諾福韋，收率73％。

實施例3

替諾福韋的製備該實施例替諾福韋的製備方法，包括下述步驟：1）在0～5℃條件下，攪拌，將41.5克60％氫化鈉懸浮於300毫升N，N-二甲基甲醯胺中，緩慢加入76克叔丁醇，攪拌1小時；在25～30℃，攪拌2小時，加入49.2克氯化鎂，攪拌1小時；再加入100克HPA；2）將步驟1）所得的混合物於60℃保溫2小時後，升溫至75～80℃，加入200克DESMP後；在75～80℃，攪拌5小時；3）將反應液於70℃下減壓蒸除溶劑，冷至25～35℃，加入600毫升氫溴酸水溶液後，90～95℃保溫5小時；4）將步驟3）所得的反應液冷至25～35℃，攪拌半小時，過濾；濾餅用300毫升二氯甲烷洗滌；5）將濾液攪拌1小時後，分層；水層用50％氫氧化鈉中和至pH2.5～3.0，20～25℃攪拌半小時，0～5℃攪拌4小時；6）過濾，濾餅分散於900毫升水中，於90～95℃攪拌1小時，冷至室溫，再冷至0～5℃攪拌4小時；7）過濾，濾餅用50毫升冷水洗滌，再用100毫升冷丙酮洗滌，70～75℃乾燥，得107克替諾福韋，收率72％。

實施例4

替諾福韋的製備該實施例替諾福韋的製備方法，包括下述步驟：1）在0～5℃條件下，攪拌，將40.4克氨基鈉懸浮於300毫升N，N-二甲基甲醯胺中，緩慢加入76克叔丁醇，攪拌1小時；在25～30℃，攪拌2小時，加入49.2克氯化鎂，攪拌1小時；再加入100克HPA；2）將步驟1）所得的混合物於60℃保溫2小時後，升溫至75～80℃，加入200克DESMP後，在75～80℃，攪拌5小時；3）將反應液於70℃下減壓蒸除溶劑，冷至25～35℃，加入600毫升氫溴酸水溶液後，90～95℃保溫5小時；4）將步驟3）所得的反應液冷至25～35℃，攪拌半小時，過濾；濾餅用300毫升二氯甲烷洗滌；5）將濾液攪拌1小時後，分層；水層用50％氫氧化鈉中和至pH2.5～3.0，20～25℃攪拌半小時，0～5℃攪拌4小時；6）過濾，濾餅分散於900毫升水中，於90～95℃攪拌1小時，冷至室溫，再冷至0～5℃攪拌4小時；7）過濾，濾餅用50毫升冷水洗滌，再用100毫升冷丙酮洗滌，70～75℃乾燥，得108克替諾福韋，收率為72％。

《一種替諾福韋的製備方法》表1

編號	HPA/DESMP（摩爾比）	鹼	替諾福韋收率（%）
對比例1	1/1.2	叔丁醇鎂	74
對比例2	1/1.35	氫化鈉+氯化鎂	57
對比例3	1/1.5	氨基鈉+氯化鎂	60
實施例1	1/1.2	叔丁醇鈉+氯化鎂	72
實施例2	1/1.2	叔丁醇鉀+氯化鎂	73
實施例3	1/1.2	氫化鈉+叔丁醇+氯化鎂	72
實施例4	1/1.2	氨基鈉+叔丁醇+氯化鎂	73

榮譽表彰