《snoRNA生物發生在HBx促進肝癌發生髮展中的作用研究》是依託武漢大學，由劉權焰擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：snoRNA生物發生在HBx促進肝癌發生髮展中的作用研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉權焰
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
B型肝炎病毒X蛋白（HBx）在慢性B肝病理過程，和誘發肝癌的發生、發展到侵襲轉移中，都發揮重要作用。生物甲基供體S-腺苷蛋氨酸(SAM)在維持肝細胞分化狀態中起中心事件作用。我們既往發現HBx通過降低穩態SAM濃度引起肝癌細胞基因組異常甲基化而促進肝癌發展。在此基礎上，發現HBx可以誘發多個小核仁RNA（snoRNA）及小核仁RNA結合蛋白表達失調；其中小核仁RNA宿主基因（SNHG6）與細胞穩態SAM產生存在關聯。我們推測HBx誘發snoRNA生物發生失調通過不同的snoRNA通路多途徑促進肝癌的發生髮展，其中一條途徑是通過SNHG6參與對肝癌細胞基因組異常甲基化的調控。本課題將從表觀遺傳學角度研究HBx與snoRNA通路的關係在肝癌發展中所起的作用，並用RNA-蛋白質互作分析研究SNHG6對細胞穩態SAM的調控機制。這將豐富我們對B肝病毒致癌機制的認識，為肝癌的靶向治療提供理論依據。
結題摘要
小核仁RNA（snoRNA）生物發生失調在HBV誘發肝癌發生髮展過程中發揮重要作用。生物甲基供體S-腺苷蛋氨酸(SAM)在維持肝細胞分化狀態中起中心事件作用。我們發現HBx可以誘發多個snoRNA失調；其中小核仁RNA宿主基因（SNHG6）與細胞穩態SAM產生存在關聯。本課題證實SNHG6在HCC發生、發展過程中起著促癌基因的作用，SNHG6可以作為HCC患者預後不良的潛在預警指標。機制方面，SNHG6作為ceRNA通過競爭性結合miR-101-3p上調ZEB1的表達，誘導EMT的發生，促進HCC的侵襲轉移。SNHG6還通過結合RNA結合蛋白UPF1調控TGF-β/Samd通路，進而影響HCC進程。我們的結果提示SNHG6可以作為抗HCC侵襲、轉移治療的潛在靶點。進一步，我們發現SNHG6通過miR-1297介導藕聯的兩條正反饋通路降低SAM濃度從而促使肝癌細胞維持在低甲基化狀態，其中一條通路是SNHG6通過激活miR-1297/FUS通路來調節MAT1A信使RNA的核質穿梭，從而抑制MAT1A蛋白的表達。另一條通路是SNHG6通過抑制miR-1297與MAT2A的3'UTR區域的直接結合從而促進MAT2A的表達。此外，我們還發現小核仁RNA：ACA11 通過PI3K/AKT通路促進肝癌細胞的生長。富含亮氨酸重複序列G-蛋白偶聯受體（Lgr5）通過PDCD5/P53通路誘導肝癌細胞上皮間質轉化並抑制癌細胞凋亡，從而促進肝癌細胞對化療藥阿黴素的耐藥性。長鏈非編碼RNA GAS5通過調控vimentin表達影響肝癌細胞的凋亡，可以作為肝癌生存分析的一個獨立預後指標。本課題將從表觀遺傳學角度研究多個snoRNA在HBV誘發肝癌發生髮展中所起的作用，以及snoRNA通路是否參與HBx對細胞穩態SAM的調控而影響肝癌細胞基因組異常甲基化。這將豐富我們對B肝病毒致癌機制的認識，為探 求肝癌的分子靶向治療提供新的理論依據。
