《siRNA-HIF-1α對馬桑內酯點燃SD大鼠顳葉癲癇耐藥模型耐藥的影響》是依託四川大學，由陳蕾擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：siRNA-HIF-1α對馬桑內酯點燃SD大鼠顳葉癲癇耐藥模型耐藥的影響
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：陳蕾
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
我們前期工作已成功建立了馬桑內酯點燃SD大鼠顳葉癲癇耐藥模型，其大腦微血管內皮細胞、星型膠質細胞和神經元的多藥耐藥基因(MDR1)和多藥耐藥相關蛋白基因（MRP1）表達明顯高於對照組。本工作組近期在該模型海馬區相應細胞發現低氧誘導因子(HIF-1α)過度表達，與李杏色等人研究結果一致。腫瘤研究證實HIF-1α能調控MDR1、MRP1的表達，抑制HIF-1α表達能幹擾腫瘤耐藥性。迄今未見癲癇模型中HIF-1α與MDR1、MRP1關係的報導。本研究以馬桑內酯點燃SD大鼠顳葉癲癇耐藥模型為研究對象，套用腺病毒載體介導的RNAi技術，從細胞及機體水平探究難治性癲癇中HIF-1α與MDR1、MRP1的關係，探討難治性癲癇耐藥機制；從行為學、腦電圖、基因、蛋白水平，多角度評價siRNA-HIF-1a通過沉默模型海馬HIF-1α的表達而對難治性癲癇耐藥性的影響，為難治性癲癇的治療開闢新途徑。
結題摘要
難治性癲癇是神經科學領域研究的難點，其發病機制並不完全清楚。腫瘤研究已發現抑制低氧誘導因子（HIF-1α）的過度表達能調控多藥耐藥基因（MDR1）及其蛋白產物Pgp的表達，從而干擾腫瘤耐藥性，證實HIF-1a可能參與腫瘤耐藥。本課題我們成功建立了馬桑內酯點燃的SD大鼠顳葉癲癇耐藥模型，在模型點燃過程中，多時點均發現其海馬、顳葉皮質的HIF-1α和MDR1在基因和蛋白水平均較其他腦區表達增高。據RNA干擾（RNAi）序列設計原則，我們構建了靶向大鼠HIF-1α基因的RNAi重組慢病毒，再通過側腦室注射的方法感染耐藥癲癇大鼠模型，在體證實了沉默HIF-1α表達能夠逆轉耐藥癲癇模型的海馬、顳葉Pgp過度表達，從而在一定程度上逆轉了難治性癲癇的耐藥性，為難治性癲癇的治療開闢了新途徑。除了動物實驗外，我們還在難治性顳葉癲癇患者術後海馬標本中發現HIF-1α及MDR1較正常對照人的海馬過度表達，與馬桑內酯點燃的大鼠顳葉癲癇耐藥模型海馬中上述指標表達趨勢一致，進一步說明HIF-1α在難治性癲癇耐藥機制中起重要作用。本課題已發表SCI論文6篇，中文期刊論文2篇，另撰寫2篇SCI論文正在投稿及審稿中；已經獲得國際抗癲癇聯盟等獎學金參加國內外主流學術會議並作大會發言3次及壁報交流2次；以本課題成果為核心獲得2012年四川省科技進步三等獎；本課題培養博士、碩士研究生各2名。
