p53負調控分子WIP1在腦缺血損傷中的作用研究

《p53負調控分子WIP1在腦缺血損傷中的作用研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由李大虎擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：p53負調控分子WIP1在腦缺血損傷中的作用研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：李大虎
• 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院

中文摘要

p53作為細胞關鍵的應激感受蛋白，其活性受到嚴謹的調控，在凋亡和自噬中發揮了至關重要的作用。2012年Cell雜誌報導了p53的一種新功能：腦缺血損傷中p53激活了氧化應激所誘發的細胞壞死。但p53的調控分子在腦缺血損傷中作用尚未見報導。WIP1磷酸酶是體內為數不多的可以調節p53磷酸化與泛素化的分子，負向調控p53活性，這一機制被證明促進了癌細胞的存活增殖。我們假設腦缺血時，WIP1表達很可能伴隨p53同時升高，通過抑制p53活性從而提高神經細胞存活率，減輕腦組織梗死。我們在小鼠缺血腦組織中確實發現p53與WIP1蛋白水平都發生上調；而且在進行糖氧剝奪處理小鼠神經元或者神經瘤細胞後，WIP1的表達也發生升高。基於上述線索，我們從國外引進了WIP1敲除小鼠。本研究擬從動物、細胞、分子三個層面深入研究WIP1分子在缺血性腦損傷中的作用，闡明氧化應激下WIP1參與p53觸發細胞壞死的新機制。

結題摘要

P53是細胞內關鍵的應激感受和效應執行蛋白，在腦缺血時出現的低氧損傷、炎症發生等病程中發揮了至關重要的作用。WIP1磷酸酶是體內為數不多的可以調節p53磷酸化與泛素化的分子，負向調控p53活性，但其在腦缺血時低氧損傷、炎症發生等病程中作用和功能未知。在此研究中，我們發現腦組織WIP1集中表達在與免疫密切相關的小膠質細胞中，而且隨著缺血低氧炎症的進程發展而表達上調，這提示WIP1很可能主要參與腦損傷中低氧炎症這一重要環節。繼而，我們建立了一種小鼠實驗模型來模擬缺血或高原環境導致的低氧性炎症腦損傷，利用WIP1基因敲除小鼠工具，證實WIP1缺失可導致低氧性炎症腦損傷加重，導致更高水平的腦中小膠質細胞的激活、炎性細胞因子的釋放、更嚴重的認知能力損害。這些結果說明對於腦缺血或高原環境導致的低氧性炎症腦損傷而言，WIP1具有極為重要的神經保護作用（這部分結果發表1篇SCI論文，1篇中文核心期刊論文）。此外，我們還在研究中意外發現，WIP1基因敲除小鼠體重和體脂含量顯著性降低，並證實這一表型是由於WIP1缺失引起小鼠脂肪細胞分化受阻，脂肪組織發育嚴重不良所導致（這部分結果發表1篇SCI論文）。