端粒、p53和mTOR信號分子在骨髓衰竭性疾病中的作用

《端粒、p53和mTOR信號分子在骨髓衰竭性疾病中的作用》是依託杭州師範大學，由鞠振宇擔任項目負責人的重點項目。

基本介紹

• 中文名：端粒、p53和mTOR信號分子在骨髓衰竭性疾病中的作用
• 項目類別：重點項目
• 項目負責人：鞠振宇
• 依託單位：杭州師範大學

項目摘要

端粒與人類衰老和多種退行性疾病有關，包括骨髓衰竭性疾病。p53和雷帕黴素靶蛋白（mTOR）信號通路均參與造血幹細胞（HSC）的穩態維持和再生。在端粒功能障礙（telomere dysfunction）引起骨髓造血衰竭的過程中，p53和mTOR信號通路的相互作用還不清楚。本項目圍繞端粒與HSC衰老，以p53和mTOR信號通路為切入點，利用多種小鼠模型，通過研究p53的負反饋調節因子Wip-1，以及mTOR的正負調控因子Rheb和Fkbp38，揭示端粒功能障礙引起HSC衰老的分子調控網路。並進一步在臨床病例中進行驗證，探索規律，闡明p53和mTOR信號通路在骨髓衰竭性疾病中的作用。研究成果不僅有助於探索骨髓衰竭性疾病的治療性分子靶點，還有助於進一步了解端粒、p53和mTOR信號通路在人類衰老和老年退行性疾病中的作用，為防治骨髓衰竭性疾病和抗衰老研究提供實驗依據。

結題摘要

端粒與人類衰老和多種退行性疾病有關，包括骨髓衰竭性疾病。p53和mTOR信號通路均參與造血幹細胞（HSC）的穩態維持和再生。在端粒功能障礙引起骨髓造血衰竭的過程中，p53和mTOR信號通路的相互作用還不清楚。本項目圍繞端粒與HSC衰老，以p53和mTOR信號通路為切入點，利用多種小鼠模型，通過研究p53的負反饋調節因子Wip-1，以及mTORC1信號通路，揭示端粒功能障礙引起HSC衰老的分子調控網路。並以p53和mTORC1信號通路為核心，探索了DNA損傷反應和能量代謝紊亂之間的聯繫，及其在幹細胞衰老和組織器官再生中的作用。研究成果揭示了，Wip-1在端粒依賴的HSC衰老和骨髓衰竭中起重要的調節作用，發現Wip-1的缺失將加速HSC的衰老。另外，研究了p53和mTOR 信號通路的相互作用，及其與骨髓衰竭性疾病的關聯。Wip-1不但可以抑制p53介導的DNA損傷反應，還可以調控mTORC1介導的代謝過程，兩者共同影響幹細胞衰老和組織器官再生（Nature Communication 2015 通訊作者；Blood 2015 通訊作者）。同時，我們發現端粒DNA損傷與能量代謝異常之間存在緊密的聯繫，在幹細胞的衰老中可能存在重要的相互作用（Cell Stem Cell 2014通訊作者）。這些研究表明DNA損傷反應和幹細胞代謝紊亂之間存在緊密聯繫，為從整體水平了解衰老的本質提供了新的視野。此外，我們還發現衰老相關基因Sirt6在通過表觀遺傳學機制調控Wnt信號通路，揭示了造血幹細胞衰老和穩態維持的新機制。這些研究成果，在理論上闡釋端粒調控幹細胞衰老的重要生物學基礎；在技術方法上將為其它組織幹細胞研究引領新的方向，提供新的分子靶點及可以借鑑的新方法新技術；在套用策略上將探索骨髓衰竭性疾病的治療性分子靶點。基於研究成果所發表的高水平學術論文和項目研究過程中人才培養情況完成了項目的預期目標。