《microRNA在急性髓性白血病TRAIL耐藥中的作用及機制研究》是依託山東大學，由紀春岩擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：microRNA在急性髓性白血病TRAIL耐藥中的作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：紀春岩
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
急性髓性白血病(AML)化療已取得較大進展，但耐藥等問題仍嚴重影響患者治療及生存情況，探索新治療方法尤為重要。腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）作為一種腫瘤治療分子可選擇性誘導腫瘤細胞凋亡，且對正常組織無明顯毒性，具有較好套用前景。但體外研究顯示AML原代細胞對TRAIL不敏感，其機制有待探討。近期研究顯示microRNA(miRNA)在白血病發生、發展及耐藥機制中可能發揮重要作用。本課題組套用miRNA晶片技術研究了TRAIL耐藥及敏感AML細胞系間差異表達，篩選出24種miRNA分子，提示miRNA可能與TRAIL耐藥相關。本項目擬從上述miRNA中篩選鑑定出參與TRAIL耐藥的miRNA分子，研究其在成人AML中的表達，分析其與臨床特徵的關係及對預後判斷的意義；尋找該miRNA分子的靶基因，進一步探討其參與TRAIL耐藥的機制，為AML的生物治療提供新靶點。
結題摘要
急性髓性白血病(AML)化療已取得較大進展，但耐藥等問題仍嚴重影響患者治療及生存情況。研究顯示AML耐藥細胞不僅對於傳統的化療藥物存在耐藥現象，而且對一些腫瘤治療生物分子例如腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）也不敏感，其機制有待探討。近期研究顯示microRNA(miRNA)在白血病發生、發展及耐藥機制中發揮重要作用。本課題套用miRNA晶片技術研究了TRAIL耐藥及敏感AML細胞系間差異表達，篩選出24種miRNA分子，選擇表達明顯差異的miR-27a、miR-424、miR-181b、miR-29b作為候選miRNA分子。研究顯示miR-27a和miR-424在白血病TRAIL耐藥細胞株中異常低表達，上調miR-27a或miR-424表達可顯著增強白血病耐藥細胞株對TRAIL的敏感性和TRAIL誘導的細胞凋亡。同時我們證實miR-27a和miR-424通過下調其靶基因PLAG1表達逆轉AML TRAIL耐藥。另外本課題研究發現miR-181b和miR-29b在急性復發/難治白血病標本及耐藥株中表達降低，過表達miR-181b或miR-29b可顯著增強AML耐藥細胞株對化療藥物的敏感性。進一步研究證實miR-181b逆轉AML耐藥的分子機制可能是通過下調其靶基因HMGB1和MCL1表達。我們首次報導原癌基因AF1q在AML耐藥細胞株中表達水平明顯升高，下調AF1q表達可逆轉AML對化療藥物耐藥，進一步研究發現AF1q為miR-29b靶基因，miR-29b通過直接作用於AF1q基因3’UTR 區負性調控AF1q基因表達。此原創性研究為白血病的基因靶向治療提供了理論依據和實驗室基礎。
