《miR-675/miR-145反饋環路介導c-Myc促胃癌發生的新機制》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由靳海峰擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：miR-675/miR-145反饋環路介導c-Myc促胃癌發生的新機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：靳海峰
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
microRNA與腫瘤發生密切相關；miRNA調控miRNA參與腫瘤發生未見報導。本課題組利用miRNA文庫功能缺失性篩選發現了新促癌miR-675，並發現：胃癌細胞中miR-675上游受c-Myc調控；miR-675下游可能靶基因為PITX1，而PITX1在miR-145啟動子區預測到多個轉錄結合位點，且其siRNA能下調miR-145，而miR-145又調控c-Myc。提示：miR-675可能抑制PITX1下調miR-145，進而上調c-Myc表達，而形成c-Myc促胃癌發生中miR-675/miR-145介導的正反饋環路。本項目擬檢測miR-675與胃癌預後的關係；明確miR-675上游轉錄和對下游PITX1負調控及PITX1對miR-145的轉錄機制；重點研究miR-675和miR-145之間調控作用，以闡明miR-675/miR-145正反饋環路介導c-Myc促胃癌發生的新機制。
結題摘要
MicroRNA （miRNA）是一大類內源性非編碼小RNA，通過轉錄後翻譯抑制或靶mRNA裂解參與細胞增殖、分化、凋亡等生物學過程。人類基因組中已鑑定出超過1000個miRNA，呈現組織特異性表達。每個miRNA可以有多個靶基因，其本身的表達又受到不同機制調控，其中包括：轉錄因子結合、表觀改變和染色體異常等。研究發現，miRNA與細胞的癌變有著極為密切的關係。最近的研究表明，miRNA在胃腸道惡性腫瘤中扮演致癌或抑癌基因的角色。對於miRNA表達調控的研究將是針對人類胃腸道惡性腫瘤化學性預防的一種新策略。 為深入闡釋miRNA在胃癌發生過程中發揮的重要作用，揭示相關miRNA在胃黏膜細胞癌變中受到的轉錄調控和對基因表達的調控機制，我們利用miRNA阻遏物文庫首次在胃癌細胞中以增殖表型為模型，進行了基於微電子感測器阻抗變化的胃癌增殖相關miRNA的高通量功能缺失性篩選，發現了12個能明顯抑制胃癌細胞增殖的anti-miRNA分子。我們對miR-675進行了深入研究。分析發現， miR-675位於宿主非編碼基因H19的第一個外顯子中。截至目前，尚未見miR-675參與腫瘤發生髮展的相關報導。 我們研究了miR-675參與胃癌細胞增殖的作用；探討miR-675的上游轉錄機制和下游調控通路；明確miR-675的靶基因在胃癌中的表達和作用機制；探討miR-145對miR-675的調控作用。結果發現： miR-675能明顯促進胃癌細胞增殖；miR-675以PITX1為靶基因參與促胃癌信號通路的調控；PITX1在胃癌中發揮抑癌作用；miR-675受c-Myc的直接轉錄調控；miR-145通過負調控c-Myc間接調控miR-675的表達；miR675-miR145正反饋環路參與了c-Myc介導的促胃癌發生的作用。 總之，miR-675是新的促胃癌增殖相關miRNA，其上游受c-Myc直接轉錄調控，下游負調控PITX1，隨後以p53依賴或非依賴方式調控miR-145；miR-145又通過負調控c-Myc間接調控miR-675的表達；由此在胃癌發生過程中形成一個由miR675-miR145正反饋環路介導的c-Myc促胃癌發生的調控新機制。
