《miR-155調控Th1/Th2平衡及IgA糖基化在IgA腎病發病機制中的作用研究》是依託四川大學，由秦偉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：miR-155調控Th1/Th2平衡及IgA糖基化在IgA腎病發病機制中的作用研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：秦偉
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
炎症狀態下B淋巴細胞糖基化酶表達低下引起的IgA糖基化缺陷是IgAN的關鍵發病機制。miR-155能調節T淋巴細胞分化及B淋巴細胞糖基化酶的功能。研究發現IgAN患者外周淋巴細胞miR-155表達顯著低於正常對照。我們推斷IgAN患者中miR-155的低表達能影響T細胞分化，使Th2細胞增加，Treg細胞減少，產生大量細胞因子，促使B淋巴細胞分泌大量IgA，抑制糖基化酶表達和功能，導致IgA分子異常糖基化加重，形成多聚IgA，沉積於腎臟組織引起IgAN。因此升高miR-155表達可能是治療IgAN的潛在方法。本項目將明確miR-155對IgAN患者外周血和扁桃體T淋巴細胞分化、B淋巴細胞糖基化酶表達、IgA分子糖基化水平的調控作用，並通過體內和體外干預實驗探討上調miR-155表達作為IgAN新治療靶點的療效。一方面加深對IgAN發病機制的認識，另一方面初步探索基因治療IgAN的可行性。
結題摘要
【目的】miR-155 是調節T 淋巴細胞分化及B 淋巴細胞糖基化酶的重要microRNA。前期研究發現炎症狀態下B 淋巴細胞糖基化酶表達低下引起的IgA 糖基化缺陷是IgAN 的關鍵發病機制。為了解miR-155介導的T細胞分化及IgA分子糖基化異常機制我們開展了該研究。【內容】我們通過檢測IgA腎病患者外周血淋巴細胞miR表達，T淋巴細胞亞群及調控因子，T淋巴細胞重要細胞因子表達了解IgA腎病患者體內miR-155與疾病的相關性。在體外研究中採用miR-155抑制劑和擬似物和LPS一同刺激IgA腎病患者外周血淋巴細胞，檢測T細胞亞群及IgA分子糖基化情況。在動物模型中我們採用miR-155體內轉染上調IgA腎病模型小鼠脾臟miR-155表達水平，檢測腎臟組織病理改變。另外，我們還在體外研究中探索了中藥黃芪有效成分對外周血淋巴細胞miR-155的調控作用及改善IgA分子糖基化程度的效果。【結果】通過microRNA microarray基因晶片分析發現IgAN患者外周血淋巴細胞部分microRNA存在表達差異，其中mir-155表達顯著低於正常對照。IgA腎病患者外周血淋巴細胞分化關鍵酶，Th1/Th2亞群，重要細胞因子均受miR-155調節，和正常對照相比存在顯著差異。miR-155的表達水平與Foxp3、Cosmc及糖基化及臨床指標具有相關性。進一步研究發現在IgA腎病患者的腎臟組織中重要細胞因子（IL-4和IL-17）表達顯著高於正常對照。採用LPS+miR-155 ihibitor/mimic刺激IgA腎病患者外周淋巴細胞後分別檢測T細胞亞群，Cosmc基因表達，IgA1分子糖基化水平，我們發現miR-155 ihibitor可進一步加重Th細胞亞群飄逸和IgA1分子的糖基化異常，而miR-155 mimic則能對抗相關變化。同時T細胞分化關鍵酶和細胞因子也有相關變化。miR-155體內轉染治療後小鼠脾組織miR-155水平顯著升高，淋巴細胞的分化情況出現顯著變化。採用miR-155體內轉染治療IgAN模型小鼠後IgA腎病小鼠腎臟組織IgA沉積顯著減少，病理改變減輕。【結論】通過該項目的開展，我們發現miR-155表達差異可能是IgA腎病的重要發病機制之一。miR-155可能可作為今後IgA腎病治療的潛在靶點。傳統
