Fractalkine是由373個胺基酸組成的大分子蛋白，含有多個結構域。在結構上Fractalkine與諸如CXCLs、CCLs和XCLs等其他趨化因子不同，它有膜結合型和分泌型兩種形式。
基本介紹
- 中文名：fractalkine
- 解釋：373個胺基酸組成的大分子蛋白
- 學科：生物
- 形式：膜結合型和分泌型
簡介,作用功能,
簡介
1 Fractalkine 根據N末端保守半胱氨酸結構基序的前兩個半胱氨酸數目和空間不同，趨化因子可分成4個亞科：C-、 CC-、CXC- 和 CX3C-類趨化因子（其中C指半胱氨酸，X可以是任何胺基酸）。Fractalkine ( Fkn ,CX3CL1)於1997 年發現，是目前CX3C -類趨化因子中唯一成員。鼠CX3C基因定位於8號染色體中心區，而人類Fractalkine定位於人16號染色體q13片段。
1.1 Fractalkine的結構
膜結合型Fractalkine的N端在細胞外，C端在細胞內，其胞外域前76個胺基酸構成特異性的趨化因子結構域（CXXXC，兩個半胱氨酸之間插入3個胺基酸）。因此，膜結合型Fractalkine是由四個部分構成，它們分別是：前76個胺基酸構成的趨化因子區域、與細胞膜相連的粘蛋白樣莖狀結構、跨膜域以及37個胺基酸組成的胞內域。炎症因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1、干擾素(IFN)-γ等可以誘導內皮細胞上膜結合型Fractlkine的表達。
分泌型Fractalkine的分子量為95kD，推測可能是在膜基部通過TNF-α轉換酶蛋白(ADAM17) 和ADAM10水解生成。這種水溶性的Fractalkine結構上只含有趨化蛋白功能區和一部分粘蛋白樣結構區，對單核細胞、NK細胞和T細胞有較強趨化活性。可能因為內皮組織是白細胞滲出的第一道屏障，因此內皮細胞上Fractalkine的性質和功能，決定了它在炎症部位控制炎性滲出上發揮關鍵作用。
1.2 Fractalkine的受體
CX3CR1是Fractalkine的特異性受體，屬於趨化因子受體超家族，具有7次跨膜G-蛋白偶聯結構域。其基因定位於3p21 - 3pter ，臨近CCR基因族。CX3CR1主要在細胞毒性效應淋巴細胞（包括NK細胞、細胞毒T淋巴細胞和巨噬細胞）上表達，是細胞毒性效應淋巴細胞上一種高選擇性的趨化因子受體和表面標誌，而這些細胞高表達穿孔素和顆粒酶B等細胞顆粒。
但最近發現血小板也能表達功能性CX3CR1，用Fractalkine孵育血小板就可引起CX3CR1依賴的血小板激活和粘附。除了粒性白細胞和血小板外，平滑肌細胞在Fractalkine的刺激下也可表達CX3CR1。
1.3 Fractalkine的功能
Fractalkine具有趨化功能，參與白細胞特別是吞噬細胞和淋巴細胞的遊走和活化，同時又表現粘附作用, 介導細胞間粘附，這與其他趨化因子不同。最近發現它還具有其它多種潛在功能, 例如增強細胞粘附、介導免疫損傷等。
在認識Fractalkine以前，人們認為所有的趨化因子都以可溶性形式分泌，且必須先與細胞表面的蛋白多糖和葡糖胺聚糖等結合，才能與白細胞表面特異性受體作用，通過G-蛋白依賴機制觸發粘附分子整合素家族活化，進一步引起白細胞的粘附和遷移。而Fractalkine的趨化因子區域表達在細胞膜外粘蛋白樣莖狀結構頂部，它本身又是一種粘附分子，因此，不需要與蛋白多糖或其他粘附分子結合，即不依賴於整合素而發揮作用。在靜態或生理流速情況下，表達CX3CR1的細胞能迅速與膜結合型Fractalkine或表達Fractalkine的細胞高親和力結合。除固有的粘附功能外，Fractalkine與CX3CR1相互作用也可通過G蛋白信號轉換，從而提高整合素結合配體的能力。
可溶型Fractalkine能誘導NK細胞跨膜轉移和釋放顆粒，從而提高其細胞溶解作用，這種作用呈劑量依賴和百日咳毒素敏感性。與NK細胞類似，表達CX3CR1的CD8T細胞和CD4T細胞可以終末分化為具有細胞毒性顆粒的效應細胞，過量細胞毒性淋巴細胞活化將導致血管和組織損傷。
Nishimura M等研究發現除了可溶型Fractalkine具有原始趨化功能外，膜結合型Fractalkine還能提高其他趨化因子對CX3CR1陽性淋巴細胞的趨化作用。當存在膜結合型Fractalkine時，趨化因子MIP-1β和IL-8(受體分別是CCR5和CXCR1)對CD8T細胞(CX3CR1+/CCR5+)和NK細胞(CX3CR1+/CXCR1+)的趨化功能明顯提高。因此，炎症內皮通過表達Fractalkine迅速從血液中捕獲細胞毒性效應細胞(CX3CR1陽性細胞)，並促使它們轉移到組織中發揮作用。
作用功能
最近有研究表明Fractalkine除了趨化功能和粘附作用外，還可以激活血管活性氧簇使NO生物利用度下降而誘導血管功能異常，提示Fractalkine/CX3CR1可能與血管功能異常或心血管疾病有關。
1 Garton KJ, Gough PJ, Blobel CP, et al. Tumor necrosis factor-α-converting enzyme (ADAM17) mediates the cleavage and shedding of fractalkine (CX3CL1). J Biol Chem.2001, 276(41):37993-38001.
2 Tsou CL, Haskell CA, Charo IF. Tumor necrosis factor-α-converting enzyme mediates the inducible cleavage of fractalkine. J Biol Chem, 2001, 276(48):44622-44626.
3 Schäfer A, Schulz C, Eigenthaler M, et al. Novel role of the membrane bound chemokine fractalkine in platelet activation and adhesion. Blood, 2004, 103(2):407-412.
4 Lucas AD, Bursill C, Guzik T, et al. Smooth muscle cells in human atherosclerotic plaques express the fractalkine receptor CX3CR1 and undergo chemotaxis to the CX3C chemokine fractalkine (CX3CL1). Circulation, 2003, 108(20):2498–2504.
5 Nishimura M, Umehara H , Nakayama T , et al. Dual functions of fractalkine/CX3C ligand 1 in trafficking of perforin+/granzyme B+ cytotoxic effector lymphocytes that are defined by CX3CR1 expression. J Immunol , 2002 , 168(12) : 6173- 6180.
6 Schafer A, Schulz C, Fraccarollo D, et al. The CX3C chemokine fractalkine induces vascular dysfunction by generation of superoxide anions. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2007, 27(1):55-62.
