《dFMGEN抗AS作用及比較蛋白質組學研究》是依託湖南師範大學，由符曉華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：dFMGEN抗AS作用及比較蛋白質組學研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：符曉華
- 依託單位：湖南師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
7-二氟甲基-5,4'-二甲氧基金雀異黃素(dFMGEN)是申請者設計和合成的一種保護氧化應激內皮損傷作用較金雀異黃素(GEN)更強的活性新化學實體(專利申請號：200710104389.4 公開號：CN 101225081A)。本項目擬與GEN比較研究dFMGEN對溶血性磷脂醯膽鹼(LPC)誘導人主動脈內皮細胞(HAEC)損傷的保護作用，採用紐西蘭兔和ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化(AS)模型治療實驗評價其在體抗AS的有效性，測定其藥動學參數和特性，用信號傳導抗體晶片探索其對LPC處理的HAEC的蛋白質組學變化規律。用免疫組化、免疫沉澱和免疫印跡驗證其對信號傳導樞紐蛋白的作用及作用方式。所獲研究結果對了解dFMGEN對LPC誘導損傷HAEC的應激、生存和凋亡信號網路的調控作用具有重要科學意義。能為研製AS性心臟病防治新候選藥提供實驗和理論依據，並為發現AS防治藥物作用新靶標提供線索。
結題摘要
7－二氟甲氧基－5,4’－二甲氧基金雀異黃素(7-difluoromethyl-5,4’-dimethoxygenistein, DFMG)是自主設計和合成的具有血管內皮細胞氧化應激損傷保護作用的抗動脈粥樣硬化(AS)候選藥物。本項目在兔和載脂蛋白基因敲除小鼠動脈粥樣硬化模型證實：DFMG具有體內抗AS作用。其表現為降低血清中總膽固醇（TC）水平、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平、血清中載脂蛋白B（APO-B）水平、提高血清中高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平；降低動脈粥樣硬化模型的胸主動脈內膜-中膜厚度比值、縮小腹主動脈粥樣硬化斑塊面積、增加斑塊內平滑肌細胞數目和斑塊內膠原纖維含量。本項目在LPC誘導人主動脈內皮HAEC細胞損傷模型證明：DFMG具有保護LPC誘導血管內皮細胞氧化應激損傷作用。其證據是其能以劑量依賴方式發揮抗HAEC細胞損傷、拮抗細胞凋亡、抗細胞氧化和細胞粘附、抑制HAEC細胞黏附分子和炎症因子分泌等。本項目套用信號轉導抗體晶片檢測發現DFMG對LPC誘導氧化應激人HAEC細胞腫瘤壞死因子受體-2和樹突狀細胞分化抗原CD1a磷酸化具有調控作用。Western blot分析證實：LPC能夠有效誘導人主動脈內皮細胞TLR-4蛋白表達，DFMG具有拮抗LPC誘導人主動脈內皮細胞TLR-4蛋白表達作用。同時，LPC可誘導人主動脈內皮細胞CD40/CD40L蛋白表達，DFMG具有明顯的阻斷效應。與genistein比較，DFMG灌胃給予大鼠，高效相色譜法測定其血漿峰值藥物濃度更高、達峰時間更短。總之，DFMG是一種具全新作用機制和優良藥動學特性的AS心腦疾病防治候選活性化合物。
