c-Abl非受體酪氨酸激酶調節ERa轉錄活性的分子機制研究

《c-Abl非受體酪氨酸激酶調節ERa轉錄活性的分子機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由馮怡擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：c-Abl非受體酪氨酸激酶調節ERa轉錄活性的分子機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：馮怡
• 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院

中文摘要

乳腺癌的發生與雌激素密切相關。雌激素通過屬於轉錄因子類的雌激素受體(ER)發揮作用,而雌激素受體的磷酸化反應修飾能夠精確的調控其轉錄活性。影響ERα磷酸化的激酶及其調節ERα轉錄活性的機制目前並不十分清楚。我們前期通過免疫共沉澱實驗發現c-Abl能與ERα發生相互作用，進一步研究發現c-Abl可以磷酸化ERα使其更加穩定，並能夠上調ERα的轉錄活性，而酪氨酸激酶突變的c-Abl則喪失了這種功能。本項目擬用免疫共沉澱、螢光定位、轉錄因子活性分析、RNA干擾、成瘤試驗等手段，深入探討c-Abl對ERα的磷酸化及轉錄活性的調控機制，明確二者的相互作用及結合區，研究c-Abl通過與ERα的相互作用對乳腺癌細胞轉移、侵襲以及成瘤的影響，揭示c-Abl在乳腺癌發生、發展中的重要性，同時闡明ERα磷酸化對其自身穩定性及轉錄活性的影響。通過以上研究為確立c-Abl在乳腺癌發生中的作用提供重要線索。

結題摘要

雌激素受體屬於核受體超家族成員，是一種受類固醇類配體激活的轉錄因子。與其他類固醇激素受體類似，雌激素受體α（ERα）是一種蛋白激酶的底物，ERα的磷酸化作用對於其功能具有深遠的影響。在我們的研究中發現ERα可以和非受體酪氨酸激酶c-Abl發生相互作用。ERα通過PXXP結構域與c-Abl的SH3結構域直接相互作用。通過點突變實驗和體外激酶實驗我們發現ERα的52位和219位酪氨酸可以被c-abl磷酸化。c-Abl通過磷酸化ERα增強其的穩定性，並增強其的轉錄活性，進而增強其下游靶基因的表達。進一步研究發現ERα第219位酪氨酸磷酸化作用可以影響ERα的二聚化及其與DNA的結合。c-Abl的抑制劑及其激酶活性缺失突變體能夠完全去除c-Abl對ERα轉錄活性的增強作用，這說明了c-Abl的激酶活性對於其調節ERα的功能是必須的。ERα第52、192位酪氨酸殘基突變為苯丙氨酸之後可以減緩乳腺癌細胞的生長和侵襲。綜上，這些研究結果表明了c-Abl是一種新的調節ERα表達以及促進乳腺癌細胞增殖的酪氨酸激酶，這意味著c-Abl作為乳腺癌的治療靶點的擁有巨大的潛力。