bexarotene

bexarotene 是一個藥物名稱，該藥別名有Targretin、蓓薩羅丁。由美國Ligand製藥公司研製，2000年1月15日在美國首次上市。用於治療頑固性和非頑固性皮膚T細胞淋巴瘤 (CTCL)，需要遵醫囑服用該藥。

簡介

藥物名稱

bexarotene

分子式成分

4-[1-（5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基）乙烯基]苯甲酸

製劑規格

該品為75mg口服明膠軟膠囊製劑。

藥品分析

藥理毒理

該品可選擇性激活視黃素類retinoid X receptor亞型（RXRα，RXRβ，RXRγ）。RXR可與多種受體[如維A酸受體（RAR）、維生素D受體、甲狀腺素受體，以及過氧化物酶體增生物激活受體（PPAR）]形成異二聚體。這些受體一旦被激活可控制基因的表達，控制細胞分化和增生。在體外試驗中，該品可抑制某些腫瘤細胞系的生長；在動物模型體內試驗中，該品可誘使乳腺瘤消退。

藥物代謝

Bexarotene在血液中監測出4種代謝產物：6-羥基bexarotene、7-羥基bexarotene、6-氧代bexarotene和7-氧代bexarotene。體外試驗表明細胞色素P450 3A4是導致氧化產物產生的主要細胞色素P450並且氧化產物可能葡萄苷酸化。氧化產物在體外視黃酸受體活性測試中仍然有活性，但bexerotene膠囊任何一種氧化產物對藥效和安全性相關的作用都是未知的。

藥物消除

經對Ⅱ型糖尿病患者進行該品及該品代謝物腎消除過程的檢測，目前認為該品主要大部分隨膽汁消除，基本不隨尿液排出。

藥代動力學

該品口服，約2 h達到最大血漿濃度，半衰期約為7 h，含脂食物增加該品吸收，較之服用葡萄精溶液，含脂餐後可使300 mg該品的AUC和Cmax分別提高35 %和48 %；該品可與血漿蛋白高度結合（>99 %），血漿蛋白與bexarotene結合機制目前尚未得到解釋。器官或組織吸收bexarotene的問題還未得到評估。

其它事項

毒副作用

總的來說，bexarotene的臨床前有害反應是血清甘油三酸酯升高，肝功能異常和肝重量增加，白內障發展，睪丸細管退化，腎上腺肥大和凝血紊亂。這些有害反應是劑量或期間依賴性的，並且除了白內障，其他反應均是可逆的。

口服bexarotene最普遍的有害反應是劑量依賴性高三酸甘油酯血症（79-80 %患者），高膽固醇血症（32-62 %）和甲狀腺功能減退（29-53 %）。同樣有報導急性胰腺炎（0.7-3 %），其他有害反應包括肝酶升高（4 %），頭痛（30 %）和白細胞減少症（17-47 %）。

Bexarotene能降低血液促甲狀腺激素含量和游離甲狀腺素含量，因此能引起中樞性甲狀腺功能減退。這種抑制作用的程度與用藥劑量成正比，並且對有IFN治療史的病人，該抑制作用會加強。服用bexarotene的病人具有低促甲狀腺激素（TSH）水平和低甲狀腺素（T4）水平，因此治療時應根據監測到血液游離T4水平指導病人服用左旋甲狀腺素。這些不良症狀和實驗室不良反應伴隨bexarotene停藥而消失。Bexarotene治療開始後不久就會產生顯著的高三酸甘油酯血症，因此應啟動雙周監測直到服用阿托伐他汀或菲諾貝酯或二者合用，使病人血脂穩定。吉非貝齊能增加血液中bexarotene濃度從而加重高三酸甘油酯血症因此禁止使用

臨床評價

在美國加拿大歐洲澳大利亞，共152個重症和早期階段CTCL患者中進行兩項多中心，開放性，歷史控制的臨床研究。重症疾病患者對至少1種前期全身療法耐藥（一般為兩種，前期耐藥療法數目範圍為1-6種），並且前期一般接受過5種（範圍為1-11種）全身，放射的，和/或局部療法。早期疾病患者是光敏的，患有頑固性疾病，或者達到了6個月至少兩種前期療法的回響最高峰。入選的病人接受過療法（全身的，放射性，和/或局部的）數目中間值為3.5種（範圍為2-12）。

兩項臨床研究在152名患者中進行，其中102人對至少1種前期全身療法耐藥，90人為重症疾病患者，12人為早期疾病患者。這就是Targretin&reg；膠囊指標的患者群。

患者首先接受起始劑量為650 mg/m2/day，隨後降低起始劑量到500 mg/m2/day，這兩種起始劑量均未產生耐藥，接著起始劑量降低到300 mg/m2/day，但是1名患者在8周或更長期間治療時產生耐藥反應，因此劑量增加到400 mg/m2/day。

腫瘤反應在2種研究中使用標準損傷疾病嚴重程度混合判定法（Composite Assessment of Index Lesion Disease Severity,CA）通過觀察多達5種標準損傷進行評估。終點基於紅斑，鱗狀皮膚，斑點高度，色素減退或色素沉著，患病皮膚面積這5種標準傷害程度總合進行判定。在回響判定中也考慮了存在或不存在皮膚腫瘤和皮膚外疾病因素。

所有腫瘤回響要求在至少兩項超過4周的獨立判定得到確認。部分回響的定義為至少50 %標準損傷未加重，或新的皮膚腫瘤未發展。一個完整臨床回響要求所有疾病症狀完全消失，但不要求活組織監測確認。起始劑量為300 mg/m2/day時，1/62（1.6 %）的病人產生完全臨床腫瘤回響，19/62（30 %）的病人產生部分腫瘤回響。在20名產生腫瘤回響的患者超過21周的中間觀察期中復發率（25 %CA增加或疾病其他方面加重）為6/20（30 %），並且腫瘤回響中間值為達到標準。

適 應 證

口服治療頑固性和非頑固性CTCL患者皮膚表面症狀，及其他療法治療後持續性皮膚疾病帶來的表皮症狀。

不良反應

該品的多數不良反應與劑量有關，使用該品後大部分病人會出現高甘油三酯血症、高膽固醇血症及高密度脂蛋白水平低下，通常需要對症治療或減少該品的用藥劑量；此外，尚易發生中樞性甲狀腺機能減退並需要治療，還常發生頭痛、虛弱、白細胞減少、貧血、感染、皮疹、光敏反應和脫髮。臨床研究中約30%的病人停藥；亦有轉氨酶升高、致命性胰腺炎和致命性膽汁鬱積的報導。

用法用量

治療皮膚T-細胞淋巴瘤的推薦劑量為一日300mg/m2，與食物同服；若8周后尚未見療效，則可增加劑量至一日400mg/m2，最佳治療時間目前尚未確定。

注意事項

該品可對胎兒造成傷害，故孕婦禁用。

在動物試驗中該品可致睪丸萎縮。

該品理論上與P450 3A4誘導劑或抑制劑可發生相互作用；已發現經P450 3A4代謝的吉非貝齊（gemfibrozil）可升高該品血漿濃度，這至少部分歸因於吉非貝劑能抑制細胞色素P4503A4；該品與胰島素、磺醯脲類、二甲雙胍、曹格列奈或噻唑烷二酮（格列酮）類藥物合用時可致低血糖。由於該品是一種VA衍生物，與VA合用可增加藥物的毒性作用。

對bexarotene或該產品的其他成分過敏者禁用。