貝沙羅汀（bexarotene），別名蓓薩羅丁，是一種白色固體的化學品。化學名稱4-[1-(5,6,7,8-四氫-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸，分子式為C24H28O2 ，分子量為348.47800。貝沙羅汀為抗腫瘤藥，臨床上主要用於患有頑固性早期皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)患者，或用於其他治療無效的淋巴瘤患者。
基本介紹
- 中文名：貝沙羅汀
- 外文名：bexarotene
- CAS號：153559-49-0
- 分子式：C24H28O2
化合物簡介,基本信息,物化性質,用途,概況,藥品名稱,劑型和規格,適應證,用法用量,國外臨床研究和使用情況,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：蓓薩羅丁
中文別名：4-[1-(5,6,7,8-四氫-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸; 蓓薩羅汀;
英文名稱：bexarotene
英文別名：LGD1069; LG 69; Targretin; Bexaroten; Lg 1069;
CAS號：153559-49-0
分子式：C24H28O2
化學結構：
分子量：348.47800
精確質量：348.20900
PSA：37.30000
LogP：6.10370
物化性質
外觀與性狀：白色固體
密度：1.042 g/cm3
熔點：230-231ºC
沸點：489.7ºC at 760 mmHg
閃點：229.5ºC
用途
1.類維生素A激動劑。該品可選擇性地結合併激活視黃酸類X受體亞型(RXRa,RXRβ,RXRγ)。RXR可與多種受體,如維A受體(RXR)、維生素D受體、甲狀腺素受體形成異二聚體。用作皮膚損害的局部治療,用於患有頑固性早期皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)患者,或用於其他治療無效的淋巴瘤患者。
2.本品可選擇性地結合併激活視黃酸類(ritinoid)X受體亞型.RXR可與多種受體[如維8酸受體(RAR)、維生素D受體、甲狀腺素受體以及過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)]形成異二聚體.這些受體一旦被激活可控制基因表達,控制細胞分化和增生.在體外試驗中,本品可抑制某些腫瘤細胞系的生長;在動物模型體內試驗中,本品可誘使乳腺瘤消退.兩項開放性研究顯示,本品對早期及晚期難治性皮膚T-細胞淋巴瘤有效.臨床用於口服治療頑固性皮膚T-細胞淋巴瘤的皮膚症狀,其生物利用度較高。
概況
貝沙羅汀（Bexarotene）是由美國Ligand製藥公司研製的新型抗癌藥，其口服軟膠囊和外用凝膠劑獲FDA批准於2000年在美國上市，用於治療皮膚T-細胞淋巴瘤。2001年在歐洲市場獲準上市。該藥未載入藥典，我國也未進口，按新藥審批辦法，屬於3.1類新藥。
貝沙羅汀是一種新型的RXR受體選擇性的合成維甲酸類似物，它可以選擇性地與維甲酸類X受體（RXR）亞單位（RXRa，RXRb，RXRg）結合，因而可以選擇性地發揮其功能並可降低臨床用藥的毒性；它可以抑制造血系統及鱗細胞惡性腫瘤細胞系的生長；它可以誘導一些惡性腫瘤細胞系的程式化死亡；它可以抑制人鱗細胞腫瘤的異種移植物；在鼠皮膚癌模型中，它可以明顯地抑制乳突淋瘤的生長；對於碳水化合物和脂質代謝研究有套用前景。貝沙羅汀用於治療皮膚T-細胞淋巴瘤。口服製劑國外現正在開展治療乳腺癌、牛皮癬、卡波氏肉瘤、肺癌的三期臨床試驗；凝膠劑現正開展治療牛皮癬、頑固性手癬的三期臨床試驗，市場前景頗為廣闊。
藥品名稱
中文名稱：貝沙羅汀
英文名：Bexarotene
商品名：Targretin® （美國Ligand製藥公司）
劑型和規格
軟膠囊：75毫克/粒；凝膠劑：10g：0.1g(含貝沙羅汀1%)
適應證
用於治療頑固性皮膚T-細胞淋巴瘤。
用法用量
軟膠囊劑： 300-400毫克/m2/日
凝膠劑用法：1次-4次/日
國外臨床研究和使用情況
①．貝沙羅汀軟膠囊的臨床療效
在第一項研究中，對至少兩種治療方法無反應或不能耐受的早期皮膚T-細胞淋巴瘤病人服用本品一日300mg/m2後，28例病人中有15例（54%）獲得全部或部分反應（改善至少達50%以上），而更高劑量組反應率為10例/15例（67%），此外，一日300mg/m2組中有2例病人在25周內復發。
在第二項研究中，94例至少一種全身性治療方法無效的晚期皮膚T-細胞淋巴瘤病人中，56例接受本品一日300mg/m2後有25例（45%）獲得反應，另外35例接受較高劑量本品，有21例（55%）獲得反應；低劑量組有反應的病人中有9例經中位時間19周復發。
在研究中，共有84例病人接受本品一日300mg/m2，其中3例（4%）獲得完全反應，40例（48%）獲得部分反應；在高劑量組中，完全反應率為9例/53例（17%）。
貝沙羅汀軟膠囊作為生物活性製劑與化療藥物聯合套用前景看好。目前，美國Ligand製藥公司正在進行試驗評價貝沙羅汀與傳統化療藥在非小細胞肺癌中的療效。另外，貝沙羅汀對惡性細胞株有誘導凋亡作用，在化學預防中起作用，目前正在驗證貝沙羅汀在肺癌中的預防和治療作用。
43例Ⅳ期肺癌病人聯合服用貝沙羅汀、順鉑、長春瑞賓合計400mg/m2/day，18.6%d的病人獲得反應。
該藥對乳腺癌、牛皮癬等症狀的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。該藥已被列為正在開發中的治療牛皮癬的新藥。
148例晚期乳腺癌病人（多中心研究）服用本品200mg/m2/day，經8-10周所有病人均獲得反應。
50例中-重度牛皮癬病人（多中心研究）服用本品35-240mg/m2/day，經12-24周治療，有46%的病人有>50%的改善。
②．貝沙羅汀凝膠的臨床療效：
貝沙羅汀凝膠用於治療早期的或對其他治療方法無反應或不能耐受的皮膚T-細胞淋巴瘤病人：在一項67名CTCL病人參加的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，局部套用貝沙羅汀凝膠至少4周，63%（42名）的病人顯示有效，50%病人臨床症狀得到改善。21%病人（13名）完全顯效。局部皮膚損害得到中等程度的改善一般在給藥開始後24周，包括紅斑、斑塊隆起、脫屑以及瘙癢。給藥起效的中位時間為20周（範圍為4-86周）。平均治療時間為315天，接受治療的最長時間為4.25年且尚在治療中。療效持續的中位時間為428天，最短的為2個月，範圍為57-428天。給予病人治療濃度的1%貝沙羅汀凝膠，87%的病人（58名）顯示出對其有良好的局部耐受性。副作用主要發生在使用部位，而且輕微。包括皮疹（73%），瘙癢（33%），疼（在套用部位的燒灼感24%），沒有嚴重的副作用產生。
一項Ⅲ期臨床試驗（多中心），美國50例難治性早期皮膚T-細胞淋巴瘤患者，貝沙羅汀凝膠的有效率是44%（8%獲完全有效）。中期治療時間165天，最長治療687天。副作用包括皮疹（72%），瘙癢（32%），在套用部位疼（22%），皮膚失調（16%），接觸性皮（12%）。
貝沙羅汀凝膠套用於患皮膚T-細胞淋巴瘤合併蕈樣黴菌病患者的Ⅰ/Ⅱ臨床試驗，11/27（41%）獲得療效，病人對該品有很好的耐受性。
在美國，貝沙羅汀凝膠套用於卡波氏肉瘤或蕈樣黴菌病病人的Ⅱ期臨床試驗，15%的病人獲得反應。
貝沙羅汀凝膠套用於頑固性手癬：手部皮炎正在受到製藥業越來越多的注意。目前，還沒有專門批准用於這種適應症的治療藥，現有的治療選擇僅限於潤膚劑和局部套用類固醇或口服皮質類固醇、環孢素、光治療或用於嚴重病例的放射治療。然而，這種病相當普遍，如北歐的普遍性達到6%至11%。Ligand公司正計畫對貝沙羅汀(1%)凝膠局部用於頑固性手癬的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。它的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗觀察了55例嚴重長期手部皮炎病人單獨局部用貝沙羅汀(1%)凝膠、局部用貝沙羅汀(1%)凝膠加莫米松(mometasone furoate)和局部用貝沙羅汀(1%)凝膠加氫化可的松(hydrocortisone)的療效比較。結果表明，貝沙羅汀(1%)凝膠加莫米松效果最好，醫生固定評價(PSA)反應率(至少90%改進)，PGA反應率(至少50%改進)分別為46%和77%。單獨用貝沙羅汀(1%)凝膠效果次之(PSA和PGA分別為39%和79%)。而與可的松聯用(分別為21%和50%)。據認為，貝沙羅汀凝膠對嚴重手部皮炎有明顯改善作用。
貝沙羅汀凝膠套用於牛皮癬病人：UVB光線療法是經FDA批准治療牛皮癬的方法，而該方法對厚的鱗屑效果不好，貝沙羅汀(1%)凝膠能使厚鱗屑變薄，使紫外線能夠很好的穿過起抑制效果，UBV與貝沙羅汀(1%)凝膠合併治療有望提高療效。貝沙羅汀凝膠是FDA批准用於治療T-細胞淋巴瘤的局部治療藥，並且正在進行治療牛皮癬的臨床。1%貝沙羅汀凝膠加NBUBV治療損傷部位，有意義的臨床改善率是67.6%；空白凝膠加NBUBV治療損傷部位，改善率是48.2%。因為所用病歷損傷面積小，使用非統計參數的Wilcoxon rank-sum test來分析兩個組得分差異。1%貝沙羅汀凝膠加NBUBV療效的評分大於空白凝膠對照組，有統計意義(P=0.04)，通過治療，病灶的斑塊隆起、紅斑、硬化大幅減少，副作用輕微，僅僅是皮疹和皮膚刺激。進一步的臨床研究已被批准。
貝沙羅汀的藥物半衰期很短，避免了藥物在體內積蓄。口服軟膠囊具有生物利用度高，密封安全，含量精確，外型美觀等特點。其凝膠劑直接作用於患病皮膚，具有不油膩，易於塗布、使用安全，用藥方便的特點。
（四）本品沒有申請中國專利，也不存在行政保護
