ZNF268b2抑制腫瘤細胞凋亡的分子機制研究

《ZNF268b2抑制腫瘤細胞凋亡的分子機制研究》是依託武漢大學，由郭明雄擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：ZNF268b2抑制腫瘤細胞凋亡的分子機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：郭明雄
• 依託單位：武漢大學

項目摘要

IKK/NF-κB信號通路控制著雄台機體多種重要的病理生理學過程。我們前期研究結果顯示：ZNF268基因的兩種蛋白表達產物ZNF268a和b2在正常和癌組織中表達差異明顯；而ZNF268b2可通過調節IKKα/β激酶活性方式調控TNFα誘導的IKK/NF-κB信號通路激活，進一步抑制其誘導的細胞凋亡，但是其分子機制並不清楚。本項目以HeLa細胞為研究對象，通過siRNA干擾、軟瓊脂細胞克隆形成和宮頸癌裸鼠成瘤實驗等多種實驗手段，從結構和功能兩方面證實ZNF268b2能夠通過調節IKKα/β激酶活性而激活IKK/NF-κB信號通路；從細胞和動物水平闡明ZNF268b2通過激活IKK/NF-κB信號通路而抑制TNFα誘導的腫瘤細胞凋亡的分子機制。本項目的完成將闡明一種新的IKK激酶妹定說複合物調節分子ZNF268b2的調節機制，為通過控制IKK/NF-κB信號通路活性而調控腫瘤細胞凋亡提供新的理論依據。

結題摘要

細胞內多種正常生物學功能和多種重要的病理生理學過程，比如細胞增殖分化、炎症反應、細胞免疫監視、腫瘤發生髮展等，都與IKK/NF-κB信號通路的激活有著極為密切的充坑境關聯；並且這種激活作用具有明顯的組織細胞和細胞微環境等特異性。我們的前期研究結果顯示：KRAB-C2H2鋅指蛋白基因ZNF268至少可酷立說拜以編碼兩種蛋白表達產物ZNF268a和b2，二者在不同的正常和癌組織中具有明顯的差異表達；而ZNF268b2可通過調節IKKα/β激酶活性方式調控TNFα誘導的IKK/NF-κB信號通路激活，進一步抑制其誘導的細胞凋亡，但是其複雜的分子調控機制並不清楚。本研究項目以HeLa宮頸癌霉舉捆細胞、SKOV3卵巢癌細胞、HEK293T細胞習企迎等為研究對象，通過CARISPR-Cas9技術、siRNA干擾、軟瓊脂細胞克隆形成和裸鼠成瘤實驗等多種實驗手段，從多方面證實ZNF268a和ZNF268b2能夠通過調節IKKα/β激酶活性而激活IKK/NF-κB信號通路；從細胞和動物水平闡明ZNF268b2通過激活IKK/NF-κB信號通路而抑制TNFα誘導的腫瘤細胞凋亡的分子機制；在卵巢癌細胞SKOV3中下調ZNF268基因表達能夠顯著增強細胞增殖能力，這主要是通過調控細胞周期調控因子CDK2和CCND2等的表達，進而調控細胞周期進程而實現的；進一步實驗表明，ZNF268a和ZNF268b2具有完全不同的亞細胞定位，這部分解釋了二者具有不同生物學功能的原因；而ZNF268a蛋白的KRAB功能區作為一種潛在的核定多主判龍位信號，可以促進ZNF268a完成核定位功能進而發揮生物學功能。上述實驗結果說明，ZNF268基因的不同蛋白編碼產物具有複雜的生物學功能。本項目的完成為闡明ZNF268基因蛋白產物的生物學功能提供的堅實的證據，為進一步探討ZNF268基因的生物學功能及其分子調控機制提供了實驗依據。