《Vav1/Rac通路在腫瘤浸潤CD8+T細胞活性調控中作用機制的研究》是依託天津醫科大學，由李潤美擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Vav1/Rac通路在腫瘤浸潤CD8+T細胞活性調控中作用機制的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李潤美
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腫瘤微環境局部浸潤的T淋巴細胞活性常處於抑制狀態，其機制的研究對於糾正腫瘤局部的免疫狀況，具有重要意義。我們前期對於T細胞亞群的研究提示CD8+T細胞中TCR信號傳導途徑中的關鍵分子Vav1在其活性調控中具有重要的作用，並探討了Vav1通過非GEF依賴通路調控腫瘤浸潤CD8+T細胞的機制，但對於Vav1的另一重要功能—GEF活性在CD8+T細胞中的具體作用機制目前尚不明確。在本項目中首先在前期基礎上擴大樣本檢測腫瘤局部浸潤CD8+T細胞增殖、殺傷及分泌細胞因子的能力，和Vav1的表達，並通過檢測失活CD8+T細胞中Vav1/Rac通路對於T細胞骨架的調控作用，以及T細胞早期信號傳導分子的表達和活化情況，探討Vav1調節CD8+T細胞活性的具體機制。通過本研究一方面可以提出腫瘤局部CD8+T淋巴細胞功能變化的可能機制；另一方面，探索調控腫瘤局部CD8+T淋巴細胞功能的方法，從而尋找新的靶點。
結題摘要
在腫瘤微環境局部浸潤的T淋巴細胞活性常處於抑制狀態，其機制的研究對於糾正腫瘤局部的免疫狀況，具有重要意義。研究表明，在腫瘤微環境中，存在著多種可以導致腫瘤局部免疫耐受發生的因素。可以使細胞毒性T淋巴細胞數量和功能都明顯低下，形成了腫瘤局部的免疫耐受，不僅導致腫瘤進展加快，同時也是造成各種免疫治療措施無效的主要原因。其機制尚不十分清楚。CD8+T細胞，俗稱CTL，為T細胞亞群中功能較為重要的一群，是腫瘤微環境中抗腫瘤免疫的重要防線。Vav1是該T細胞中重要的信號傳導分子之一。本研究觀察了原位腫瘤浸潤CD8+T淋巴細胞(CD8+ TIL-T)中Vav1的表達情況和腫瘤局部免疫抑制的關係。對原位CD8+ TIL-T的研究結果發現：1、腫瘤局部浸潤的T細胞處於功能抑制狀態，在我們的研究中發現，這種抑制狀態可能與細胞內重要的信號傳導蛋白Vav1相關。研究發現增殖活性不同的TIL-T，其Vav1的表達亦存在差異。Vav1低表達的標本中，TIL-T表現為對活化刺激信號的反應性低，增殖能力差。2、部分肺癌局部浸潤的T細胞處於功能抑制狀態， 這種抑制狀態可能與細胞內重要的信號傳導蛋白Vav1的表達量及活性相關。Vav1的表達和活化在TIL-T功能中具有重要的作用。3、 Vav1的表達下調，導致其下游分子Rac蛋白表達受損，肌動蛋白細胞骨架重組缺陷，以致T細胞不能有效形成脂筏結構，從而不能正確啟動TCR信號轉導，以致T細胞功能受損。本研究考察了Vav1蛋白對腫瘤浸潤T淋巴細胞功能的影響，以全面深化對Vav1與腫瘤局部T細胞活性之間關係的認識，揭示T細胞低活性狀態產生的原因，為尋找治療腫瘤的新的靶點提供新的思路。Vav1在腫瘤浸潤T細胞中的表達狀況及與其功能關係的研究國內外尚未見報導。
