VEGF-B在足細胞胰島素抵抗及糖尿病腎病發生中的作用研究

VEGF-B在足細胞胰島素抵抗及糖尿病腎病發生中的作用研究

《VEGF-B在足細胞胰島素抵抗及糖尿病腎病發生中的作用研究》是依託華中科技大學,由陳珊擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

  • 中文名:VEGF-B在足細胞胰島素抵抗及糖尿病腎病發生中的作用研究
  • 項目類別:青年科學基金項目
  • 項目負責人:陳珊
  • 依託單位:華中科技大學
中文摘要,結題摘要,

中文摘要

糖尿病腎病是導致終末期腎臟病的主要原因,蛋白尿是其主要臨床表現,而足細胞損傷是蛋白尿發生的始動因素。糖脂代謝紊亂所致足細胞胰島素抵抗可能是足細胞損傷的早期事件,然而機制未明。新近發現血管內皮生長因子B (vascular endothelial growth factor B, VEGF-B)是介導糖尿病早期骨骼肌和心肌細胞胰島素抵抗的關鍵因子,而其對足細胞的作用尚不明確。我們前期研究發現,VEGF-B刺激可引發足細胞鈣離子內流,且高糖培養可上調足細胞主要鈣離子通道蛋白TRPC6表達。提示VEGF-B可能通過引發鈣離子過度內流導致足細胞胰島素抵抗。本項目擬在前期研究基礎上,採用體外細胞模型、基因敲除小鼠和臨床腎活檢標本為研究對象,探討VEGF-B在足細胞TRPC6活化和鈣內流中的作用,以期初步闡明VEGF-B在足細胞胰島素抵抗和蛋白尿發生中的作用機制,並為糖尿病腎病早期防治提供干預策略。

結題摘要

足細胞損傷是糖尿病腎病進展的始動因素,代謝和內分泌紊亂可能是造成糖尿病狀態下足細胞損傷的早期細胞事件。因此,探尋參與糖尿病腎病足細胞損傷的關鍵分子有重要的理論和現實意義,血管內皮生長因子(VEGF)表達譜的改變長期以來廣受關注。已有研究證實胰島素信號在維持足細胞結構功能中發揮重要作用,新近研究發現糖尿病小鼠VEGF-B表達升高與糖尿病早期骨骼肌和心肌細胞胰島素抵抗相關,然而腎臟局部VEGF-B表達改變是否會造成足細胞損傷尚不明確。我們的研究發現,高糖刺激可引起體外培養人足細胞VEGF-B及其主要受體VEGFR1蛋白表達增高,這與高糖刺激下足細胞鈣離子通道蛋白TRPC6表達升高趨勢相一致。免疫共沉澱結果顯示VEGFR1與足細胞主要鈣離子通道蛋白TRPC6存在蛋白相互作用。這提示VEGF-B可能在激活其受體VEGFR1的同時影響TRPC6通道功能,造成足細胞鈣信號改變。進一步對糖尿病腎病小鼠腎皮質以及人腎活檢組織標本進行檢測,發現VEGFR1在小鼠腎皮質及人腎小球表達增高。進而我們觀察了VEGFR1在足細胞葡糖糖代謝中的作用,初步發現VEGFR1參與了足細胞葡糖糖攝取以及葡萄糖轉運蛋白膜轉位。VEGFR1表達及功能異常可能造成足細胞糖代謝紊亂,而調控VEGFR1可能緩解高糖狀態下VEGF-B過度表達所致足細胞損傷。通過構建並篩選有效VEGFR1 siRNA序列,我們以慢病毒為載體轉染VEGFR1 siRANA建立了體外培養足細胞VEGFR1低表達模型。發現敲低VEGFR1蛋白表達可能通過穩定ERK1/2信號減輕高糖所致足細胞損傷。通過建立STZ誘導的糖尿病腎病小鼠模型,並給予化學合成的VEGFR1抑制劑干預,我們發現VEGFR1抑制劑可有效穩定糖尿病腎病小鼠胰島素信號並降低腎皮質足細胞損傷標誌物desmin的表達,其作用可能與影響MAPK通路關鍵分子pERK1/2,p-p38磷酸化相關。這提示VEGFR1抑制劑可能通過改善足細胞胰島素抵抗從而減輕糖尿病腎病小鼠足細胞損傷。綜上所述,我們的研究結果提示在高糖刺激下,足細胞局部VEGF-B及VEGFR1表達升高,而抑制VEGFR1過度活化可能通過影響足細胞鈣離子通道功能以及細胞內糖代謝,穩定 MAPK信號通路,改善足細胞胰島素抵抗,減輕足細胞損傷,為糖尿病腎病的早期治療體提供了潛在的新靶點。

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