《Tumstatin作用於整合素αVβ3抑制肝癌血管生成機制的研究》是依託山東大學，由李傑擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Tumstatin作用於整合素αVβ3抑制肝癌血管生成機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李傑
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
血管生成在肝癌生長和轉移中起著重要作用。研究表明Tumstatin與整合素αVβ3結合併選擇性地定位於腫瘤血管內皮細胞而發揮作用，但關於Tumstatin與整合素αVβ3結合後影響腫瘤新生血管生成、凋亡和Tumstatin與αVβ3整合素受體相互作用機制，尚需進一步研究。我們前期研究發現，封閉整合素αVβ3基因能夠抑制肝癌新生血管形成、誘導凋亡，並且成功構建了Tumstatin表達載體並驗證其活性。在此基礎上，擬通過比較Tumstatin多肽和整合素αVβ3的反義基因對人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）、肝癌細胞和肝癌裸鼠皮下移植瘤模型生物學特性的影響，利用基因晶片技術篩選腫瘤信號轉導、凋亡相關基因和血管生成相關信號通路並進一步驗證，揭示整合素αVβ3與Tumstatin之間的作用機制，尋找新的抗腫瘤新生血管的治療方法。
結題摘要
原發性肝癌在世界上常見的惡性腫瘤中排第六位，在癌症致死的相關腫瘤中排第三位，僅次於胃癌和食管癌，每年都有超過50,0000的新增病例，同時更是我國常見的惡性腫瘤之一。肝癌具有雙重血液供應系統，靜脈和淋巴引流途徑較多，具有生長迅速、易肝內轉移及遠處轉移的特點，肝細胞肝癌對單一化療或放療的效果不理想，所以肝癌的治療多採用藥物聯合的方式，可有效提高肝癌的治癒率及改善預後。研究表明，血管內皮細胞可以通過旁分泌途徑分泌血小板源性生長因子，白介素-6，表皮生長因子等20餘種刺激腫瘤細胞生長相關的因子，抗血管生成治療目前也逐漸成為腫瘤研究的重點和熱點之一。研究發現Tumstatin是整合素α3β1，αVβ3的作用蛋白，針對Tumstatin進行肝癌抗血管生成治療為其治療提供了新的思路。COX-2在肝癌組織中高表達，其表達與腫瘤細胞增殖、遷移、侵襲及凋亡能力密切相關。C0X-2的高表達，激活了腫瘤細胞的凋亡逃避機制，促進了腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲並抑制了凋亡。因此抗血管藥物與C0X-2選擇性抑制劑--meloxicam的聯合對肝癌治療具有重要的意義。方法：檢測Tumstatin（74-98）多肽對HUVEC細胞增殖、粘附、遷移、侵襲及凋亡能力的影響；檢測HepG2細胞在Meloxicam處理前後，腫瘤細胞增殖、粘附、遷移、侵襲及凋亡能力的變化；檢測meloxicam不同時間點處理後，腫瘤細胞凋亡相關蛋白的表達變化，並檢測出COX-2產物PGE2依賴相關的蛋白的表達變化；裸鼠皮下成瘤，檢測抗血管多肽Tumstatin74-98聯合meloxicam對肝癌裸鼠皮下模型的聯合治療作用。結果: （1）抗血管多肽Tumstatin（74-98）對血管內皮細胞具有抑制增殖、遷移、侵襲及促進凋亡的作用，但對肝癌HepG2細胞無明顯的作用。（2）Meloxicam可通過抑制腫瘤細胞增殖、粘附、遷移、侵襲及促進凋亡發揮抗腫瘤作用。（3）Meloxicam可促進肝癌細胞凋亡的發生，可同時通過COX-2依賴的機制和COX-2非依賴的機制來進行。（4）抗血管多肽Tumstatin（74-98）聯合Meloxicam能夠明顯抑制裸鼠移植瘤的生長。結論：抗血管多肽Tumstatin（74-98） 聯合Meloxicam在肝癌的治療中具有協同作用。
