Tudorza Pressair是一款治療慢性支氣管炎和肺氣腫等疾病的藥品。
基本介紹
- 藥品名稱：Tudorza Pressair
- 主要適用症：塞性肺病(COPD)支氣管痙攣的維持治療
- 用法用量：一次經口吸入400 μg，
- 不良反應：（1）似是而非的支氣管痙攣[見警告和注意事項(5.2)]
適應證和用途,劑量和給藥方法,劑型和規格,禁忌證,警告和注意事項,5.1 部位急性使用,5.2 疑似的支氣管痙攣,5.3 窄角型青光眼惡化,5.4 尿瀦留惡化,5.5 立即超敏反應,不良反應,藥物相互作用,在特殊人群中使用,8.1 妊娠,8.2 臨產和分娩,8.3 哺乳母親,8.4 兒童使用,8.5 老年人使用,8.6 腎受損,8.7 肝受損,藥物過量,一般描述,臨床藥理學,12.1 作用機制,12.2 藥效動力學,12.3 藥代動力學,非臨床毒理學,臨床研究,供應/貯存和處置,16.1 如何供應,16.2 貯存和處置,患者諮詢信息,17.1 用藥指導,17.2 急性支氣管痙攣,17.3 致似的支氣管痙攣,17.4 視力效應,17.5 尿瀦留,
適應證和用途
劑量和給藥方法
TUDORZA PRESSAIR的推薦劑量是一次經口吸入400 μg，每天2次。
劑型和規格
吸入粉。TUDORZA PRESSAIR是一種呼吸驅動的多劑量乾粉吸入器，每次驅動計量400 μg的aclidinium溴化物。每次驅動從嘴口輸送375 μg的aclidinium溴化物。
禁忌證
無。
警告和注意事項
5.1 部位急性使用
TUDORZA PRESSAIR意向作為每天2次為COPD維持治療和不適用於支氣管痙攣急性發作的初次治療(即，搶救治療)。
5.2 疑似的支氣管痙攣
吸入藥物，包括TUDORZA PRESSAIR，可致似是而非的支氣管痙攣。如發生這個，應停止用TUDORZA PRESSAIR治療和考慮其他治療。
5.3 窄角型青光眼惡化
有窄角青光眼患者中應慎用TUDORZA PRESSAIR。處方者和患者應警惕急性窄角青光眼體徵和症狀(如，眼痛或不適，視力模糊，伴隨結膜充血的紅眼睛的視覺光暈或彩色影像和角膜水腫). 指導患者發生任何這些體徵或症狀應立即諮詢醫生。
5.4 尿瀦留惡化
5.5 立即超敏反應
TUDORZA PRESSAIR給藥後可能立即發生超敏反應。如果出現這樣的反應，應立即停止用TUDORZA PRESSAIR治療和應考慮另一種治療。給予阿托品[atropine]相似結構處方至aclidinium，有對阿托品超敏反應史患者應嚴密監視對TUDORZA PRESSAIR相似超敏反應。此外，有嚴重對乳蛋白超敏性患者中應慎用TUDORZA PRESSAIR。
不良反應
在說明書其他節更詳細討論下列不良反應：
（1）似是而非的支氣管痙攣[見警告和注意事項(5.2)]
（2）窄角型青光眼惡化[見警告和注意事項(5.3)]
（3）尿瀦留惡化[見警告和注意事項(5.4)]
臨床試驗經驗
因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能與另藥臨床試驗發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。
3-個月和6-個月試驗
在兩個3-個月中(試驗B和C)和一個6-個月(試驗D)安慰劑-對照試驗在COPD患者研究中TUDORZA PRESSAIR。在這些試驗中，636例用TUDORZA PRESSAIR治療患者在推薦劑量400 μg每天2次。
人群平均能力64歲(範圍40至89歲)，有58%男性，94%高加索人，和有COPD與平均預先-支氣管擴張劑一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)預測百分率48%。這些試驗排除不穩定心臟病，窄角青光眼，或症狀性前列腺肥大或膀胱出口梗阻患者。
表1顯示在兩項3-個月和一項6-個月安慰劑-對照試驗中發生頻數大於或等於1%在TUDORZA PRESSAIR組其中TUDORZA PRESSAIR組發生率超過安慰劑的所有不良反應。
表1長期安全性試驗
在中度至嚴重COPD患者中，在三項長期安全性試驗，兩項雙盲和一項開放，時間範圍從40至52周研究TUDORZA PRESSAIR。這些試驗的兩項3個月試驗被延伸，而一項致力於長期安全性試驗。在這些試驗中，891例患者被用TUDORZA PRESSAIR治療在推薦劑量400 μg每天2次。長期安全性試驗的人口統計參數和基線特徵相似於安慰劑-對照試驗。長期安全性試驗報導的不良事件是相似於3至6個月安慰劑-對照試驗所發生。與安慰劑對照試驗比較未報導新安全性發現。
藥物相互作用
體外研究提示有限的對CYP450-相關代謝藥物相互作用潛能，從而未曾用TUDORZA PRESSAIR進行正式藥物相互作用研究[見臨床藥理學(12.3)]。
擬交感神經藥物，甲基黃嘌呤，甾體類：在臨床研究中， aclidinium溴化物與在COPD治療中常用其他藥物同時給藥包括交感神經能擬似藥(短效β2 激動劑)，甲基黃嘌呤，和口服和吸入甾體類顯示無不良反應增加。
抗膽鹼能藥物：同時使用抗膽鹼能藥物存在相加性相互作用潛能。因此，避免TUDORZA PRESSAIR與其他含抗膽鹼能藥物的共同給藥因為可能導致抗膽鹼能效應增加。
在特殊人群中使用
8.1 妊娠
致畸胎效應：妊娠類別C：
在妊娠婦女中沒有適當和對照良好研究。在大鼠和兔暴露於aclidinium溴化物觀察到不良發育效應。在妊娠期間只有如果潛在獲益公正勝過對胎兒潛在風險時才應使用TUDORZA PRESSAIR。
在大鼠和兔中檢查溴化物對胚胎-胎兒發育的影響。大鼠中在器官形成期被暴露於人每天推薦劑量(RHDD)[根據aclidinium溴化物及其代謝物的AUCs總和在吸入劑量小於或等於5.0 mg/kg/day]的約15倍時未觀察到結構改變的證據。但是，觀察到來自母獸在哺乳期暴露於約為RHDD[根據aclidinium溴化物及其代謝物的AUCs總和在吸入劑量大於或等於0.2 mg/kg/day]的5倍時觀察到幼崽腫瘤減低。在吸入劑量大於或等於0.2 mg/kg/day時還觀察到母獸毒性。
喜馬拉雅[Himalayan]兔在器官形成期時被暴露於RHDD[根據aclidinium溴化物及其代謝物的AUCs總和在吸入劑量小於或等於3.6 mg/kg/day]的約20倍時未觀察到結構改變的證據。但是，在RHDD[根據aclidinium溴化物及其代謝物的AUCs總和在口服劑量大於或等於150 mg/kg/day]的約1,400倍是觀察到當與對照組中0%比較，另外肝葉的發生率增加(3-5%)。在 RHDD[根據aclidinium溴化物及其代謝物的AUCs總和在口服劑量大於或等於300 mg/kg/day]的約2,300倍時觀察到胎畜體重減輕。這些胎畜發現是觀察到存在母畜毒性。
8.2 臨產和分娩
TUDORZA PRESSAIR對臨產和分娩的影響不知道。只有如果對患者的潛在獲益公正地勝過對胎兒的潛在風險才在臨產和分娩時期應使用TUDORZA PRESSAIR。
8.3 哺乳母親
Aclidinium溴化物是排泄至哺乳雌性大鼠的乳汁，和觀察到減低幼崽體重。或許aclidinium排泄至人乳。沒有一項人研究TUDORZA PRESSAIR曾研究乳餵養嬰兒。當對哺乳婦女給予TUDORZA PRESSAIR應謹慎被排泄。
8.4 兒童使用
TUDORZA PRESSAIR被批准伴隨COPD支氣管痙攣的維持治療使用。COPD正常地不發生在兒童。尚未確定TUDORZA PRESSAIR在兒童患者的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在三項安慰劑-對照臨床試驗中暴露於TUDORZA PRESSAIR 400 μg每天2次共至24周的636例COPD患者，其中197例小於60歲，272例大於或等於60 至小於70歲，而167例大於或等於70歲。這些受試者和較年輕受試者間未觀察到在安全性或有效性總體差別。其他報導的臨床經驗沒有確定老年和較年輕患者間反應差別，但不能除外某些老年個體更大的敏感度。根據對TUDORZA PRESSAIR可供利用數據，無必要調整老年患者的劑量[見臨床藥理學(12.3)]。
8.6 腎受損
在有正常腎功能受試者和在有輕度，中度和嚴重腎受損受試者中研究TUDORZA PRESSAIR的藥代動力學[見臨床藥理學(12.3)]。這些人群間aclidinium 藥代動力學未注意到有臨床意義的差別。根據對TUDORZA PRESSAIR可供利用數據在腎受損受試者沒有必要調整劑量。
8.7 肝受損
未研究肝受損對TUDORZA PRESSAIR的藥代動力學的影響 [見臨床藥理學(12.3)].
藥物過量
用TUDORZA PRESSAIR臨床研究中未曾報導過量的病例。在16例健康志願者中單次吸入劑量達6,000 μg aclidinium溴化物(RHDD的7.5倍)後無全身抗膽鹼能或其他不良效應。
一般描述
TUDORZA PRESSAIR由aclidinium溴化物的乾粉製劑組成，只為經口吸入。
Aclidinium溴化物，TUDORZA PRESSAIR的活性成分是一種對毒蕈鹼受體特異性抗膽鹼能藥物。Aclidinium溴化物是一種合成，季銨鹽化合物，化學名為1-Azoniabicyclo[2.2.2]octane，3-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-1-(3-phenoxypropyl)-，溴化物，(3R)-. 結構式為：Aclidinium溴化物是白色粉，分子式為C26H30 NO4S2Br和分子量564.56。非常輕微溶於水和乙醇和難溶於甲醇。
結構式TUDORZA PRESSAIR是一種呼吸驅動的多劑量乾粉吸入器。TUDORZA PRESSAIR的每次驅動提供製劑的計量13mg劑量其中含乳糖一水合物(可能含乳蛋白)作為載體和400 μg的aclidinium溴化物。其結果輸送375 μg aclidinium溴化物從嘴口，根據體外測試平均流量of 63 L/min與恆定容積2 L。輸送至肺的藥量將非常依賴於患者因素例如吸氣流速和吸氣時間。PRESSAIR吸入器以流速低至35 L/min輸送目標劑量。根據在成年患者有中度(N=24)和嚴重(N=24)COPD中一項研究吸氣流量(PIF)均數峰分別為95.3 L/min(範圍：54.6至129.4 L/min)和88.7 L/min(範圍：72.0至106.4 L/min)。
臨床藥理學
12.1 作用機制
Aclidinium溴化物是一種長效抗膽鹼劑，常被成為一種抗膽鹼能藥物。它對M1到M5毒蕈鹼受體亞型有相似的親和力。在呼吸道中，它表現出通過抑制在平滑肌的M3受體的藥理作用導致支氣管擴張。與人和動物來源受體和離體器官製備物顯示競爭性和可逆性拮抗作用。在臨床前體外以及在體內研究，預防乙醯膽鹼－誘發支氣管收縮效應為依賴劑量和持續長於24小時。不知道這些發現的臨床關聯。吸入aclidinium溴化物後支氣管擴張主要是部位特異性效應。
12.2 藥效動力學
心血管效應
在一項徹底QT 研究，200 μg和800 μg TUDORZA PRESSAIR被給予健康志願者每天1次共3天；用QTcF心率校正法未觀察到對QT間期延長的影響。
另外，在 336例COPD 患者，164患者接受aclidinium溴化物400 μg每天2次和172例患者接受安慰劑，用24-hr Holter監查評估TUDORZA PRESSAIR對心臟節律的影響。未觀察到對心臟節律臨床意義影響。
12.3 藥代動力學
吸收
健康志願者中aclidinium溴化物的絕對生物利用度是約6%。在健康受試者中每天2次經口吸入給藥400 μg aclidinium溴化物後，在吸入後10分鐘觀察到穩態血漿峰水平
分布
在人中靜脈給予400 μg後顯示Aclidinium溴化物分布容積約300 L。
代謝
臨床藥代動力學研究，包括一項物料平衡研究，表明aclidinium溴化物的主要代謝途徑是水解，化學上和酶學上度通過酯酶發生. Aclidinium溴化物被迅速和廣泛地水解為其醇和二噻吩乙醇酸[dithienylglycolic acid ]衍生物，兩者都不與毒蕈鹼受體結合和都缺乏藥理學活性。
因此，由於在臨床相關劑量達到低血漿水平，預計通過人CYP450酶藥物的處置不改變aclidinium溴化物及其代謝物。
消除
在年輕健康志願者中aclidinium溴化物靜脈給藥後總清除率約為170 L/h，個體間變異為36%。健康志願者靜脈內給予放射性標記的aclidinium溴化物和被廣泛代謝有1%以未變化aclidinium被排泄。在尿中被排泄約54%至65%的放射性而在糞中排泄劑量的20%至33%，合併結果表明幾乎全部aclidinium溴化物劑量被水解消除。乾粉吸入後，尿排泄的aclidinium約為劑量的0.09%和估算的有效半衰期為5至8小時。
藥物相互作用
未進行正式的藥物相互作用研究，用人肝微粒體體外研究表明aclidinium溴化物及其主要代謝物直至濃度預計可能達到治療治療濃度1,000-倍高於最大血漿濃度時，不抑制CYP450，1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1，3A4/5或4A9/11。因此，aclidinium溴化物不可能引起CYP450相關藥物相互作用[見藥物相互作用(7)].
特殊人群
老年人患者
在12例老年COPD患者中(年齡70 歲或以上)評估Aclidinium溴化物及其主要代謝物的藥代動力學圖形，與較年輕佇列12例COPD患者通過吸入被給予400 μg aclidinium溴化物每天1次共3 天(40-59歲)比較。觀察到當兩組比較時全身暴露(AUC和Cmax)無臨床意義差別。在老年患者中無需調整劑量[見在特殊人群中使用(8.5)]。
腎受損
在18例有輕度，中度，或嚴重腎受損受試者中研究腎疾病對aclidinium溴化物藥代動力學的影響。在腎受損患者單劑量400 μg aclidinium溴化物後全身暴露(AUC和Cmax)對aclidinium溴化物及其主要代謝物與6例匹配健康對照受試者比較是相似。在腎受損患者無需調整劑量[見在特殊人群中使用(8.6)].
肝受損
未研究肝受損對aclidinium溴化物的藥代動力學的影響。但是，肝功能不全預計對aclidinium溴化物藥代動力學沒有相關影響，因為它主要通過化學和酶水解代謝至產物與毒蕈鹼受體結合[見在特殊人群中使用(8.7)]。
非臨床毒理學
癌發生，突變發生，生育能力受損
在小鼠和大鼠進行兩年吸入研究中評估aclidinium溴化物的致癌性潛能。在大鼠和小鼠中在aclidinium劑量[根據aclidinium溴化物及其代謝物AUCs的總和推薦人每天劑量(RHDD)分別約10和80倍]分別直至0.20和2.4 mg/kg/day，觀察到致腫瘤性的證據。
在體外細菌基因突變試驗Aclidinium溴化物為陽性和體外小鼠淋巴瘤細胞試驗胸苷位點。但是，在在體內小鼠微核試驗aclidinium溴化物是陰性和在體內/體外大鼠肝程式外DNA合成試驗。
在雄性和雌性大鼠中都在吸入劑量大於或等於0.8 mg/kg/day[根據aclidinium溴化物及其代謝物AUCs的總和]約為15倍時Aclidinium溴化物幾種生育能力的受損和生殖性能指標(交配天數增加，受孕率下降，黃體數量減少，預植入丟失增加從而植入數減低和肝胚胎)。在存在母體毒性觀察到這些不良的生育能力影響，證據死亡率和減低體重增量減低。但是，對交配指數和精子數和形態學沒有影響。在分開的生育能力評估(治療被交配雄性與未治療的雌性；治療被交配雌性與未治療雄性)，在雄性和雌性大鼠未觀察到在吸入劑量分別1.9和0.8 mg/kg/day [根據aclidinium溴化物及其代謝物AUCs的總和分別約30和15倍]未觀察到影響。
臨床研究
慢性阻塞性肺病(COPD)
TUDORZA PRESSAIR臨床發展計畫包括一項劑量範圍試驗(試驗A)為標稱劑量的選擇和三項驗證性試驗(試驗B，C，和D)。
劑量範圍試驗
試驗A 是一項隨機化，雙盲，安慰劑-對照，陽性-對照，交叉試驗有7-天治療期被5-天清洗期分開。試驗A納入79例有臨床診斷COPD患者，是40歲或以上，有至少10包-年吸菸史，有一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)至少30%和低於預測正常值80%，和FEV1與肺活量的比值(FEV1/FVC)小於0.7。試驗A包括TUDORZA PRESSAIR劑量400 μg，200 μg和100 μg每天2次，福莫特羅[formoterol]陽性對照，和安慰劑。試驗A 證實用TUDORZA PRESSAIR治療患者中100 μg每天2次和200 μg每天2次對低谷FEV1和系列FEV1影響與用TUDORZA PRESSAIR 400 μg每天2次劑量治療患者比較的確較低(圖1)。
圖1. 在試驗A第1周時FEV1隨時間從基線的變化(給研究藥物前和後)。
圖1驗證性試驗
試驗B，C，和D是三項在COPD患者中的隨機化，雙盲，安慰劑-對照試驗。.試驗B和C是3個月時間，而試驗D是6個月時間。這些試驗納入1,276例有臨床診斷COPD患者，是40歲或以上，有至少10包-年吸菸史，有FEV1至少30%和低於預測正常值80%，和FEV1/FVC比值小於0.7；59% 是男性，和93% 是高加索人。
這些臨床試驗評價TUDORZA PRESSAIR 400 μg每天2次(636 患者)和安慰劑(640例患者)。在所有三項試驗中，當用從基線的變化測量通過在給藥前早晨FEV1在第12周時(主要療效終點)，與安慰劑比較，TUDORZA PRESSAIR 400 μg導致統計顯著較大支氣管擴張(表2)。
表2在這三項試驗中在患者子組中進行自始至終白天小時系列評價肺功能。圖2中顯示3-個月試驗之一(試驗B)歷時12小時的系列FEV1值。其他兩項安慰劑-對照試驗結果與試驗B結果相似。單劑量後肺功能概述維持12個小時和歷時3-或6-個月治療期間恆定一致。
圖2. 對試驗B (一項3-個月安慰劑-對照研究)參加12小時系列肺功能子研究子組患者中在第1天和第12周平均FEV1隨時間變化(給研究藥物前和後)
圖2試驗B，C和D中，在所有患者在首次劑量後第1天和在第12周時在FEV1中平均峰改善，對TUDORZA PRESSAIR相對於基線的評估相似。在試驗B和D 但不是在試驗C中，用TUDORZA PRESSAIR治療患者與用安慰劑治療患者比較試驗期間每天用較少搶救沙丁胺醇[albuterol]。
供應/貯存和處置
16.1 如何供應
TUDORZA(TM) PRESSAIR(TM) (aclidinium溴化物吸入粉)400 μg在一個標記密封鋁袋和可得到在60 計量劑量供應(NDC 0456-0800-60).
用一個多劑量乾粉吸入器給予有效成分，PRESSAIR(TM)，為口服吸入輸送60 劑量aclidinium溴化物粉。PRESSAIR吸入器是一個白色和綠色裝置和由一個塑膠組裝給藥機制與一個劑量指標，一個藥物-產品貯存單元含藥物產品製劑，和吸入嘴口被綠色保護帽子覆蓋組成。當劑量指示器中部標記顯示“0”與紅色背景或當裝置鎖定時，看哪個先出現，吸入器應放棄。
16.2 貯存和處置
貯存TUDORZA PRESSAIR在乾燥部位在25°C(77°F)；外出允許至15-30°C(59-86°F)[見USP控制室溫]。
PRESSAIR吸入器應被貯存在密封袋內和只在用前即刻被打開。
在袋被打開後45天遺棄PRESSAIR吸入器，當劑量指示器中部標記顯示“0”與紅色背景或當裝置鎖定時，看哪個先出現，吸入器應放棄。
遠離兒童能達到處保存。
患者諮詢信息
見FDA-批准患者說明書(患者信息和為使用說明)
17.1 用藥指導
對患者了解如何正確使用TUDORZA PRESSAIR很重要。
告知患者如果他們遺漏一劑時，他們應在尋常時間用下一次劑量；他們不應在一個時間用2劑。
17.2 急性支氣管痙攣
指導患者TUDORZA PRESSAIR是一種每天2次維持支氣管擴張劑和不應被用作為即時援助的呼吸問題(即，作為一個急救藥物)[見警告和注意事項(5.1)]。
17.3 致似的支氣管痙攣
告知患者TUDORZA PRESSAIR 可致似是而非的支氣管痙攣。勸告患者如果發生似是而非的支氣管痙攣，患者應終止TUDORZA PRESSAIR[見警告和注意事項(5.2)]。
17.4 視力效應
眼痛或不適，視力模糊，伴隨結膜充血的紅眼睛和角膜水腫視覺光暈或彩色影像可能是急性窄角青光眼的徵象。告知患者發生任何這些體徵和症狀應立即諮詢醫生。勸告患者that 單獨縮瞳滴眼藥水不被認為是有效治療[見警告和注意事項(5.3)]。
告知患者必須小心不要讓粉進入眼，因為這可致視力模糊和瞳孔散大。
